50 % de réduction avec une dose de thérapie VERVE-101 chez les personnes atteintes d’hypercholestérolémie familiale

Dans le cadre du Congrès de l’American Heart Association (AHA – American Heart Association) 2023, Verve Therapeutics a présenté les données d’une analyse intermédiaire de l’essai clinique de phase 1b HEART-1démontrant le potentiel de VERVE-101, une thérapie d’édition génique, pour réduire de manière significative les taux de cholestérol LDL (LDL-C) chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH).

L’HeFH est une maladie génétique caractérisée par des taux élevés de LDL-C dès la naissance, conduisant à l’apparition accélérée d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD). La maladie est difficile à gérer et nécessite souvent un traitement à vie, ce qui peut constituer un défi tant pour les patients que pour les systèmes de santé.

VERVE-101 se distingue comme une thérapie d’édition génique in vivo innovante développée pour inactiver le gène PCSK9 dans le foie, fournissant ainsi une solution permanente en réduisant les taux sanguins de LDL-C après une seule administration.

Plus précisément, une version plus récente de CRISPR appelée « édition de base » a été utilisée, qui permet la « réécriture » de fragments spécifiques du code génétique. Dans ce cas, l’édition a eu lieu directement dans les cellules hépatiques (in vivo), contrairement à d’autres technologies d’édition génétique qui nécessitent que les cellules soient extraites du corps, éditées en laboratoire puis réadministrées au patient.

Les nouveaux résultats montrent la possibilité de changer le modèle de soins chroniques pour les maladies cardiovasculaires et d’introduire une option de traitement unique qui pourrait offrir des avantages à long terme aux patients, y compris l’idée d’un remède.

En outre, les résultats démontrent la valeur de nouveaux types de traitements basés sur l’édition génétique également dans des conditions courantes dans la population, et pas seulement dans le domaine des maladies rares, comme c’était le cas jusqu’à présent. On estime qu’une personne sur 300 est atteinte d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, l’une des maladies monogéniques les plus courantes.

Malgré la disponibilité de plusieurs médicaments hypocholestérolémiants, peu de personnes atteintes d’hypercholestérolémie familiale atteignent les taux optimaux de cholestérol LDL recommandés par les lignes directrices. Une dose unique de thérapie VERVE-101 pourrait maintenir son efficacité pendant des décennies.

Plus tôt cette année, les résultats d’une étude préclinique ont été publiés dans Circulation, démontrant que VERVE-101 a diminué les taux de PSCK9 de 67 à 83 % et de cholestérol LDL de 49 à 69 %, selon la dose. Après une dose unique, les résultats ont été maintenus pendant plus de 2 ans et demi, confortant l’idée selon laquelle VERVE-101 pourrait potentiellement être un traitement à long terme, voire permanent, contre l’hypercholestérolémie.

L’essai clinique présenté à l’AHA 2023 comprenait 7 hommes et 2 femmes de Nouvelle-Zélande et du Royaume-Uni, d’un âge moyen de 54 ans. Chaque participant a reçu un diagnostic d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, c’est-à-dire qu’il a hérité d’un gène muté d’un parent, et avait des taux de cholestérol LDL extrêmement élevés (en moyenne 201 mg/dL) malgré la prise d’un médicament hypocholestérolémiant LDL à la dose maximale tolérée.

La plupart des participants à l’étude souffraient d’une maladie cardiovasculaire grave et avaient déjà subi un infarctus du myocarde ou subi un pontage coronarien pour permettre un flux sanguin adéquat vers le myocarde. Chaque participant a reçu une dose intraveineuse unique de VERVE-101. 3 patients ont reçu une faible dose de 0,1 mg/kg, et les autres, des doses croissantes, après consultation d’un comité indépendant de surveillance de la sécurité. La dose la plus élevée administrée était de 0,6 mg/kg.

Les résultats suivants ont été obtenus pour les doses les plus élevées :

• réduction du LDL-C de 39 % et 48 % chez les deux participants ayant reçu 0,45 mg/kg de traitement et de 55 % chez le seul participant ayant reçu 0,6 mg/kg ;
• réduction des valeurs sanguines de protéine PCSK9 de 47 %, 59 % et 84 % chez les trois participants ayant reçu des doses de 0,45 mg/kg ou 0,6 mg/kg ;
• Réduction du LDL-C à six mois chez le seul participant recevant 0,6 mg/kg, avec un suivi continu.

Le profil d’innocuité de VERVE-101 soutient le recrutement continu des patients. Il convient de noter que deux événements indésirables graves sont survenus, mais ils n’étaient pas associés au traitement, mais à l’état de patients atteints d’une maladie cardiovasculaire déjà avancée. Cependant, d’autres études seront nécessaires pour valider la sécurité du traitement, notamment en évaluant le risque d’effets hors cible au niveau du génome.

Mais les implications de ces découvertes sont considérables, annonçant un changement dans la manière dont les maladies cardiovasculaires, en particulier celles ayant une base génétique, sont prises en charge et traitées. L’étude recrute toujours des patients pour recevoir les deux doses les plus élevées de VERVE-101. Après un an, chaque participant participera à une étude de suivi à long terme pendant 14 ans supplémentaires, comme l’exige la FDA pour tous les participants aux études d’édition du génome humain.

L’hypercholestérolémie contribue à la formation de plaques d’athérosclérose, entraînant un risque de maladie cardiovasculaire (MCV) beaucoup plus élevé que la normale. dsi elles ne sont pas traitées, les personnes atteintes d’HeFH ont un risque 20 fois plus élevé de développer une maladie cardiovasculaire, selon l’American Heart Association. Un autre type d’hypercholestérolémie familiale, appelé hypercholestérolémie familiale homozygote, survient lorsque la variante génétique anormale est héritée des deux parents – elle est rare et plus grave.

Les personnes atteintes d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote sont actuellement traitées avec des médicaments hypolipidémiants oraux, tels que les statines, et parfois avec des anticorps monoclonaux, administrés par injection toutes les quelques semaines pour inhiber l’action de PCSK9. Les taux cibles de cholestérol LDL sont généralement inférieurs à 100 mg/dL pour les personnes sans maladie cardiovasculaire, à 70 mg/dL pour les personnes atteintes de maladie cardiovasculaire et encore plus bas (55 mg/dL) pour les personnes atteintes d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote qui ont déjà une maladie cardiovasculaire grave.

L’édition génomique implique des changements moléculaires directs – des changements spécifiques au niveau de certaines séquences du code génétique. CRISPR-Cas 9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats/CRISPR Associated Protein 9) est une technologie d’édition du génome de haute précision, censée pouvoir révolutionner la prévention et le traitement de nombreuses maladies (maladies héréditaires, applications contre le cancer), mais et d’autres domaines liés aux sciences naturelles. CRISPR permet de « couper » de manière extrêmement précise des portions d’ADN du génome d’un organisme et de modifier sa séquence,

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