Des scientifiques de L’Institut de recherche sur le cancer (ICR) à Londres, au Royaume-Uni, ont découvert que l’ADN « indésirable » non codant est loin d’être inoffensif et inerte et pourrait potentiellement contribuer au développement du cancer. Dans leur nouvelle étude, les scientifiques ont reconstitué l’ensemble du processus de réplication de l’ADN dans un tube à essai afin de le comprendre plus complètement.
Le résultat de l’étude a démontré que l’ADN non codant peut entraver la réplication et la réparation de notre génome, permettant potentiellement l’accumulation de mutations.
Bien que l’on sache auparavant que des modèles d’ADN non codants ou répétitifs – qui constituent environ la moitié de notre génome – pourraient perturber la réplication du génome, jusqu’à présent, les scientifiques n’ont pas compris le mécanisme sous-jacent ni comment il pourrait contribuer au développement du cancer. . Les résultats de l’étude peuvent aider à une meilleure compréhension du mécanisme.
Modèles répétitifs d’ADN
Les chercheurs ont pu décrire comment les schémas répétitifs d’ADN sont copiés pendant la réplication et comment ils sont capables de bloquer complètement la réplication, ce qui augmente le risque d’erreurs qui peuvent être un facteur précoce de cancer. Cette connaissance vitale peut éventuellement conduire à de meilleurs médicaments et traitements.
Les chercheurs pensent que ces travaux pourraient également contribuer à améliorer le diagnostic et le suivi de certains cancers, tels que le cancer de l’intestin, où les erreurs courantes de copie des séquences répétitives d’ADN indiquent si le cancer progresse.
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L’étude, publiée dans Communication Naturea été financé par Bienvenue Confianceune fondation caritative mondiale créée en 1936 après la mort de l’entrepreneur pharmaceutique Sir Henry Wellcome (1853-1936), La Société royaleune bourse de plusieurs des scientifiques les plus éminents du monde et est la plus ancienne académie scientifique en existence continue, et l’Institut de recherche sur le cancer (ICR) lui-même.[1]
Les scientifiques de l’ICR – un organisme de bienfaisance et un institut de recherche – ont découvert que lorsque la machinerie de réplication de l’ADN rencontrait de l’ADN répétitif, elle était capable de dérouler les brins d’ADN, mais elle échouait parfois à copier le brin d’ADN opposé. Cette erreur pourrait provoquer un blocage de la réplication, entraînant un effondrement de la machinerie de réplication d’une manière similaire à celle induite par des dommages à l’ADN.
Les découvertes amènent les scientifiques à croire que des séquences d’ADN répétitives pourraient déclencher un signal de réponse aux dommages indiquant que des erreurs de réplication de l’ADN se sont produites et nécessitent une réparation.
Les dommages à l’ADN et l’instabilité du génome qui en résulte sont connus pour favoriser la formation et la progression du cancer, de sorte que la recherche renforce le lien entre l’ADN indésirable et le cancer.
Gideon Coster, Ph.D., étudie comment les erreurs lors de la réplication de l’ADN du génome sont évitées ou traitées en utilisant une combinaison de biochimie in vitro, de génétique, de protéomique et de biologie cellulaire.Une cause fondamentale du cancer
Ce sont des scientifiques de l’ICR qui, dans les années 1960, ont fourni la première preuve concluante que les dommages à l’ADN sont la cause fondamentale du cancer. Au début des années 2000, les chercheurs de l’ICR ont alors montré que des médicaments appelés inhibiteurs de PARP pouvaient être génétiquement ciblés contre les cancers présentant des mutations de réparation de l’ADN.
Nos chercheurs espèrent maintenant qu’une meilleure compréhension de la réplication de l’ADN, et comment elle peut mal tourner, pourrait conduire à de nouvelles façons de traiter la maladie.
“Nous voulions comprendre pourquoi il semble plus difficile pour les cellules de copier des séquences d’ADN répétitives que d’autres parties du génome”, a déclaré le responsable de l’étude Gideon Coster, chef d’équipe en réplication du génome à l’Institute of Cancer Research de Londres.
“Notre étude suggère que le soi-disant ADN indésirable joue en fait un rôle important et potentiellement dommageable dans les cellules, en bloquant la réplication de l’ADN et en ouvrant potentiellement la porte à des mutations cancéreuses”, a-t-il ajouté.
« Nous pensons maintenant que les séquences d’ADN répétitives déclenchent une réponse très similaire à celle induite par les dommages à l’ADN, dont nous savons qu’ils peuvent conduire au cancer. Notre étude fait donc progresser fondamentalement notre compréhension du cancer, et j’espère qu’elle nous aidera à trouver de nouveaux traitements à l’avenir », a expliqué Coster.
Le professeur Kristian Helin Ph.D. et son équipe étudient le rôle des protéines associées à la chromatine (épigénétique) dans la régulation de la transcription, les décisions relatives au destin cellulaire et dans le cancer. L’équipe utilise également des cribles génétiques fonctionnels pour identifier de nouvelles cibles potentielles pour le développement d’une thérapie anticancéreuse.Démêler le puzzle
“Cette étude aide à démêler le puzzle de l’ADN indésirable – montrant comment ces séquences répétitives peuvent bloquer la réplication et la réparation de l’ADN”, a noté le professeur Kristian Helin, Ph.D., directeur général de l’Institute of Cancer Research de Londres.
“Il est possible que ce mécanisme puisse jouer un rôle dans le développement du cancer en tant que cause d’instabilité génétique – d’autant plus que les cellules cancéreuses commencent à se diviser plus rapidement et placent ainsi le processus de réplication de l’ADN sous plus de stress”, ajoute-t-il.
“Comprendre les mécanismes sous-jacents à la mutation génétique et à l’instabilité est essentiel si nous voulons trouver de nouvelles façons innovantes de traiter le cancer qui exploitent les faiblesses fondamentales des cellules cancéreuses”, a conclu Helin.
Référence
[1] Casas-Delucchi, CS, Daza-Martin, M., Williams, SL et coll. Le mécanisme de blocage et de récupération de la réplication dans l’ADN répétitif. Nat Commun 13, 3953 (2022). DOI : 10.1038/s41467-022-31657-x [Article][PDF]
Image en vedette : Structure de l’ADN. Photo courtoisie : © 2016 – 2022 Fotolia/Adobe. Utilisé avec autorisation.
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