Une nouvelle étude du Garvan Institute of Medical Research montre comment l’augmentation de la température corporelle centrale peut déclencher des poussées inflammatoires chez les personnes atteintes d’une maladie auto-inflammatoire génétique rare.
Le trouble récessif, appelé déficit en mévalonate kinase (MKD), est causé par des mutations du gène de la mévalonate kinase, une enzyme essentielle présente dans toutes les cellules du corps. Le manque de cette enzyme entraîne une accumulation de protéines anormales, ce qui provoque un dysfonctionnement des cellules du système immunitaire et déclenche une inflammation.
La maladie apparaît généralement dans la petite enfance et les patients présentent des épisodes réguliers de forte fièvre et d’éruptions cutanées, d’ulcères, de ganglions lymphatiques enflés et de douleurs abdominales. Une maladie très grave entraîne également des problèmes neurologiques et de développement et peut être mortelle.
« Notre recherche fournit de nouvelles informations passionnantes sur la physiologie sous-jacente de MKD et ce qui peut déclencher les poussées inflammatoires, ouvrant de nouvelles voies potentielles de traitement de ce trouble dévastateur », déclare le professeur Mike Rogers, directeur du laboratoire Bone Therapeutics à Garvan.
La nouvelle étude est publiée dans le Journal d’investigation clinique.
“Il y a eu très peu de progrès dans la compréhension de MKD, et en particulier, ce qui provoque des poussées de maladie chez les patients MKD. L’une des principales raisons de ce manque de connaissances est l’absence de modèles animaux appropriés pour étudier les mécanismes de la maladie”, explique Garvan. Dr Marcia Munoz, auteur principal de l’étude.
L’équipe a utilisé des approches d’édition de gènes pour développer de nouveaux modèles de souris qui imitent la mutation métabolique présente chez les patients MKD. “Une augmentation de la température corporelle centrale, par exemple, qui pourrait survenir avec le stress ou une infection bénigne, a aggravé l’impact de l’enzyme mutante et conduit à une accumulation spectaculaire de protéines anormales. C’est une cause probable des poussées inflammatoires dans patients », explique le Dr Munoz.
Pourquoi MKD a un large éventail de gravité de la maladie est mal compris. “La maladie est causée par la présence de deux copies du gène mutant et il existe plus de 250 mutations connues, il est donc difficile de prédire quelle combinaison provoque une version légère ou sévère de MKD”, explique le professeur Rogers.
Les chercheurs ont développé différentes combinaisons de mutations dans des modèles de la maladie, avec une activité enzymatique à 10 % ou 20 % des niveaux normaux.
“Nous avons découvert qu’il existe un seuil d’activité enzymatique. À environ 20 % d’activité, il n’y a pas de maladie. La maladie commence à apparaître si l’activité enzymatique tombe en dessous de ce seuil, lorsque l’effet sur les protéines se fait vraiment sentir”, explique le professeur Rogers.
Les souris avec une activité enzymatique de 20% avaient une maladie très bénigne, tandis que les animaux avec une activité de 10% présentaient des signes clairs de maladie et des niveaux plus élevés de protéines anormales.
Il est important de noter que l’augmentation de la température corporelle a réduit l’activité enzymatique à des niveaux presque indétectables, entraînant des quantités très élevées de protéines anormales.
“Nous pouvons commencer à utiliser ces informations de manière prédictive ; par exemple, en mesurant le niveau de protéines anormales dans des échantillons de sang, nous pourrons peut-être prévoir la gravité des symptômes”, explique le professeur Rogers. “Les cliniciens pourraient utiliser ces connaissances pour diagnostiquer et gérer la maladie.”
Fait important, les chercheurs ont également découvert qu’une protéine appelée NLRP3 joue un rôle dans le processus inflammatoire de MKD. En raison de son implication dans une grande variété de troubles inflammatoires, il existe actuellement un intérêt majeur pour le développement de bloqueurs de NLRP3 à utiliser en clinique. La découverte suggère que le ciblage de NLRP3 pourrait être une nouvelle approche pour le traitement de MKD.
Les nouvelles découvertes sont bien accueillies par Natalie Billiard, parent d’une fille de 13 ans vivant avec un trouble auto-inflammatoire rare dont elle a été diagnostiquée alors qu’elle était bébé. “Il y a cinquante ans, la maladie de ma fille était qualifiée de” incompatible avec la vie “. Nous avons parcouru un long chemin grâce à des personnes comme le professeur Rogers et aux recherches menées par son équipe. Cela donne à nos enfants une chance de vivre”, dit-elle.
Cette recherche a été soutenue par l’Australian National Health and Medical Research Council (NHMRC), la St Vincent’s Clinic Foundation, l’Allergy and Immunology Foundation of Australasia (AIFA), le Marian & EH Flack Trust, et par des membres de la famille et des amis de Maddison Dupond .
