Sommaire: Les neurones dérivés de cellules souches d’anciens combattants atteints de SSPT réagissent différemment aux hormones de stress que ceux dérivés de vétérans sans SSPT. Les résultats jettent un nouvel éclairage sur la façon dont la génétique peut amener certains à développer un SSPT à la suite d’un événement traumatisant.
La source: Hôpital Mont Sinaï
Les neurones dérivés de cellules souches d’anciens combattants atteints de trouble de stress post-traumatique (ESPT) réagissent différemment à une hormone de stress que ceux d’anciens combattants sans ESPT, une découverte qui pourrait fournir des informations sur la façon dont la génétique peut rendre une personne plus susceptible de développer un ESPT après une exposition à un traumatisme .
L’étude, publiée le 20 octobre dans Neurosciences naturelles, est le premier à utiliser des modèles de cellules souches pluripotentes induites pour étudier le SSPT. Elle a été menée par une équipe de scientifiques de la Icahn School of Medicine du Mount Sinai, du James J. Peters Veterans Affairs Medical Center, de la Yale School of Medicine et du New York Stem Cell Foundation Research Institute (NYSCF).
Le trouble de stress post-traumatique peut se développer à la suite d’un traumatisme grave et constitue un énorme problème de santé publique pour les anciens combattants et les civils. Cependant, la mesure dans laquelle les facteurs génétiques et environnementaux contribuent aux résultats cliniques individuels reste inconnue.
Pour combler ce manque d’informations, l’équipe de recherche a étudié une cohorte de 39 anciens combattants avec et sans SSPT qui ont été recrutés au James J Peters Veterans Affairs Medical Center dans le Bronx. Les vétérans ont subi des biopsies cutanées et leurs cellules cutanées ont été reprogrammées en cellules souches pluripotentes induites.
« Reprogrammer des cellules en cellules souches pluripotentes induites, c’est comme ramener virtuellement des cellules dans le temps jusqu’à l’époque où elles étaient embryonnaires et avaient la capacité de générer toutes les cellules du corps », a déclaré Rachel Yehuda, Ph.D., professeur de psychiatrie et de neurosciences. , à Icahn Mount Sinai, directeur de la santé mentale du James J. Peters Veterans Affairs Medical Center et auteur principal de l’article.
« Ces cellules peuvent ensuite être différenciées en neurones ayant les mêmes propriétés que les cellules cérébrales de cette personne avant qu’un traumatisme ne se produise pour modifier leur mode de fonctionnement. Les réseaux d’expression génique de ces neurones reflètent l’activité génique précoce résultant de contributions génétiques et de développement très précoces, ils reflètent donc l’état d’expression génique « pré-combat » ou « pré-traumatisme ».
“Deux personnes peuvent vivre le même traumatisme, mais elles ne développeront pas nécessairement toutes les deux un SSPT”, a expliqué Kristen Brennand, Ph.D., Elizabeth Mears et House Jameson Professor of Psychiatry à la Yale School of Medicine et NYSCF—Robertson Stem Cell Investigator Alumna, qui a co-dirigé l’étude.
“Ce type de modélisation dans les cellules cérébrales de personnes avec et sans SSPT aide à expliquer comment la génétique peut rendre quelqu’un plus sensible au SSPT.”
Pour imiter la réponse au stress qui déclenche le SSPT, les scientifiques ont exposé les neurones dérivés des cellules souches pluripotentes induites à l’hydrocortisone, une hormone du stress, une version synthétique du cortisol du corps qui est utilisée dans le cadre de la réponse “combat ou fuite”.
“L’ajout d’hormones de stress à ces cellules simule les effets biologiques du combat, ce qui nous permet de déterminer comment différents réseaux de gènes se mobilisent en réponse à l’exposition au stress dans les cellules cérébrales”, a expliqué le Dr Yehuda.
En utilisant le profilage de l’expression génique et l’imagerie, les scientifiques ont découvert que les neurones des personnes atteintes de SSPT étaient hypersensibles à ce déclencheur pharmacologique. Les scientifiques ont également pu identifier les réseaux de gènes spécifiques qui réagissaient différemment après une exposition aux hormones de stress.
À l’intérieur des cellules des personnes atteintes de SSPT
La plupart des études similaires sur le SSPT à ce jour ont utilisé des échantillons de sang de patients, mais comme le SSPT est enraciné dans le cerveau, les scientifiques ont besoin d’un moyen de capturer comment les neurones des personnes sujettes au trouble sont affectés par le stress. Par conséquent, l’équipe a choisi d’utiliser des cellules souches, car elles sont équipées de manière unique pour fournir une fenêtre spécifique au patient et non invasive dans le cerveau.
« Il est difficile d’atteindre le cerveau d’une personne vivante et d’en extraire des cellules. Les cellules souches sont donc notre meilleur moyen d’examiner le comportement des neurones chez un patient », a déclaré le Dr Brennand.
Les scientifiques du NYSCF ont utilisé leur système robotique évolutif et automatisé, le NYSCF Global Stem Cell Array, pour créer des cellules souches, puis des neurones glutamatergiques à partir de patients atteints de SSPT. Les neurones glutamatergiques aident le cerveau à envoyer des signaux excitateurs et ont déjà été impliqués dans le SSPT.
“Comme il s’agissait de la première étude utilisant des modèles de cellules souches du SSPT, il était important d’étudier un grand nombre d’individus”, a déclaré Daniel Paull, Ph.D., vice-président principal du NYSCF, Discovery & Platform Development, qui a codirigé le étude.
« À l’échelle de cette étude, l’automatisation est essentielle. Avec le Array, nous pouvons créer des cellules standardisées qui permettent des comparaisons significatives entre de nombreux individus, soulignant les différences clés qui pourraient être essentielles pour découvrir de nouveaux traitements.
Tirer parti des caractéristiques des cellules PTSD stressées pour de nouveaux traitements
L’analyse de l’expression génique de l’équipe a révélé un ensemble de gènes particulièrement actifs dans les neurones sujets au SSPT suite à leur exposition aux hormones de stress.
“Il est important de noter que la signature génétique que nous avons trouvée dans les neurones était également apparente dans des échantillons de cerveau de personnes décédées atteintes de SSPT, ce qui nous indique que les modèles de cellules souches fournissent un reflet assez précis de ce qui se passe dans le cerveau des patients vivants”, a noté le Dr. Paull.
De plus, les distinctions entre la façon dont les cellules SSPT et non SSPT ont répondu au stress pourraient être instructives pour prédire quelles personnes sont plus à risque de SSPT.
“Ce qui est vraiment excitant dans nos découvertes, ce sont les opportunités qu’elles offrent pour accélérer le diagnostic et le traitement du SSPT”, a poursuivi le Dr Paull.
“Il est important de noter que le fait d’avoir un modèle de cellules souches robuste offre une voie idéale pour le dépistage des médicaments” dans le plat “, même parmi diverses populations de patients.”
« Nous travaillons à trouver des médicaments déjà approuvés qui pourraient inverser l’hypersensibilité que nous observons dans les neurones », a ajouté le Dr Brennand.
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“De cette façon, tous les médicaments que nous découvrirons auront le chemin le plus rapide possible pour aider les patients.”
Les chercheurs prévoient de continuer à tirer parti de leurs modèles de cellules souches pluripotentes induites pour étudier plus avant les facteurs de risque génétiques mis en évidence par cette étude et pour étudier comment le SSPT affecte d’autres types de cellules cérébrales, contribuant ainsi à élargir les opportunités de découverte thérapeutique.
« La NYSCF est incroyablement fière d’avoir généré les tout premiers modèles de cellules souches pluripotentes induites d’individus atteints de SSPT dans le cadre de cette étude historique en partenariat avec des scientifiques de classe mondiale », a déclaré Derrick Rossi, Ph.D., PDG par intérim de la NYSCF.
“Ce travail collaboratif souligne la valeur unique de la modélisation des cellules souches pour étudier et démystifier les maladies difficiles, et pour découvrir des stratégies innovantes qui pourraient conduire à des traitements urgents.”
À propos de cette actualité de la recherche sur la génétique et le SSPT
Auteur: Bureau de presse
La source: Hôpital Mont Sinaï
Contact: Bureau de presse – Hôpital Mount Sinai
Image: L’image est dans le domaine public
Recherche originale : Libre accès.
“La modélisation des interactions gène × environnement dans le SSPT à l’aide de neurones humains révèle l’expression génique induite par les glucocorticoïdes spécifiques au diagnostic” par Daniel Paull et al. Neurosciences naturelles
Résumé
La modélisation des interactions gène × environnement dans le SSPT à l’aide de neurones humains révèle l’expression génique induite par les glucocorticoïdes spécifiques au diagnostic
Le trouble de stress post-traumatique (SSPT) peut se développer à la suite d’un traumatisme grave, mais la mesure dans laquelle les facteurs de risque génétiques et environnementaux contribuent aux résultats cliniques individuels est inconnue.
Ici, nous avons comparé les réponses transcriptionnelles à l’exposition à l’hydrocortisone dans les neurones glutamatergiques dérivés de cellules souches pluripotentes induites par l’homme (hiPSC) et les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) d’anciens combattants atteints de SSPT (n= 19 hiPSC et n= 20 donneurs de PBMC) et témoins (n= 20 hiPSC et n= 20 donneurs de PBMC).
Dans les neurones uniquement, nous avons observé des changements induits par les glucocorticoïdes spécifiques au diagnostic dans l’expression des gènes correspondant aux modèles transcriptomiques spécifiques au SSPT trouvés dans les cerveaux post-mortem humains.
Nous avons observé une hypersensibilité aux glucocorticoïdes dans les neurones du SSPT et identifié des gènes qui contribuent à cette réponse glucocorticoïde dépendante du SSPT. Nous trouvons des preuves d’un réseau corégulé de facteurs de transcription qui médie l’hyper-réactivité aux glucocorticoïdes dans le SSPT.
Ces résultats suggèrent que les neurones induits représentent une plate-forme pour examiner les mécanismes moléculaires sous-jacents au SSPT, identifier les biomarqueurs de la réponse au stress et effectuer un criblage de médicaments pour identifier de nouvelles thérapies.
