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Les différences d’expression génétique liées à l’autisme apparaissent dans tout le cortex cérébral, mais sont plus prononcées dans les parties sensorielles du cerveau, telles que le cortex visuel. La résultatsà partir d’une large analyse de séquençage d’ARN, apparaissent aujourd’hui dans La nature.
“Il existe des différences bien connues lorsque vous passez de l’avant à l’arrière du cerveau en termes de configuration du cortex”, explique l’investigateur de l’étude. Michel Gandal, professeur agrégé de psychiatrie à l’Université de Pennsylvanie à Philadelphie. Mais dans l’autisme, davantage de gènes sont dérégulés “lorsque vous allez à l’arrière du cerveau, et cela nous donne en quelque sorte des indices sur l’origine, potentiellement développementale, du moment où ces changements se produisent”.
Les régions cérébrales disparates ont tendance à être plus homogène, au niveau moléculaire, chez les personnes autistes que chez les personnes non autistes, des études antérieures l’ont montré. En d’autres termes, les différences d’expression génique entre les régions postérieure et antérieure qui sont généralement prononcées chez les personnes non autistes sont relativement atténuées chez les personnes autistes. D’autres études ont trouvé un autre ‘signature moléculaire‘ unique à l’autisme : une diminution de l’expression des gènes liés aux neurones et aux synapses et une augmentation de l’expression de ceux liés aux astrocytes, à la microglie et aux processus immunitaires.
Mais ces signatures sont basées sur de petits échantillons limités aux zones d’association dans les lobes temporaux et frontaux, qui contrôlent des fonctions d’ordre supérieur telles que la cognition, le langage et le comportement social.
La nouvelle étude confirme et développe ces résultats antérieurs. Son analyse des données de 11 régions corticales différentes dans les quatre lobes – frontal, pariétal, temporal et occipital – a révélé que les différences d’expression génique dans l’autisme sont les plus prononcées dans deux zones sensorielles situées vers l’arrière du cerveau : la zone de Brodmann 17 (BA17 ), qui traite les informations visuelles, et l’aire de Brodmann 7, qui intègre les informations visuelles et motrices.
“C’était surprenant de voir que ces [autism-related] les gènes avaient une expression sur toute la surface corticale, et en particulier enrichis dans le cortex visuel primaire et les zones sensorielles primaires, plutôt que dans les zones d’association », explique Arnold Kriegstein, professeur de neurologie à l’Université de Californie à San Francisco, qui n’a pas participé aux travaux. “Je pense que la plupart des gens ne soupçonneraient pas que ces régions sont les plus vulnérables.”
gAndal et ses collègues ont analysé 725 échantillons de cerveau post-mortem de 49 personnes autistes et 54 témoins non autistes. Les cerveaux des personnes autistes, ont-ils découvert, présentaient une dérégulation de 4 223 gènes et 9 474 isoformes de gènes – des ARNm de la même partie du génome qui ont souvent des séquences codant pour des protéines différentes.
« La taille de l’échantillon [of this study] est plus grand que ses prédécesseurs, et de beaucoup, pour autant que je sache », déclare Jacob Grove, professeur agrégé de biomédecine à l’Université d’Aarhus au Danemark, qui n’a pas participé à l’étude. « Cela seul leur donne un bien meilleur pouvoir pour détecter de nouvelles relations. Leurs résultats nous permettent d’entrevoir les mécanismes moléculaires en jeu. »
Les gènes dérégulés ne sont pas non plus répartis au hasard dans différents processus cellulaires. “Ils se trouvent dans des types de cellules très spécifiques” – en particulier les neurones, les oligodendrocytes et la microglie – “ayant un impact sur des processus biologiques très spécifiques, et ils représentent donc des programmes coordonnés”, explique le chercheur de l’étude Daniel Schnellprofesseur émérite de neurologie, de psychiatrie et de génétique humaine à l’Université de Californie à Los Angeles.
Dans tout le cortex, 13 modules de gènes – des groupes de gènes qui présentent des modèles d’expression similaires – présentaient des variations régionales ; tous ces modules suivaient un gradient antérieur à postérieur, ce qui signifie qu’ils étaient le plus dérégulés vers l’arrière du cerveau. Dans BA17, les gènes dérégulés comprennent SOX4 et SOX11, deux facteurs de transcription qui favorisent la différenciation neuronale, et SCN9Aqui code pour un canal sodique important pour la signalisation cellulaire.
Dans cette seule région, plus de 3 200 gènes ont été exprimés de manière différentielle par rapport aux tissus cérébraux non autistes. Un gène, appelé ETV4, code pour un facteur de transcription qui aide les dendrites à se développer et à se connecter aux neurones. Les gènes qui sont régulés par ETV4 ont également été réduits dans la région BA17 dans des échantillons de cerveau autistique.
JL’essentiel du séquençage de l’ARN est simple : extraire les ARN d’une tranche de tissu cérébral, les convertir en ADN et les séquencer. Mais cela s’accompagne d’une mise en garde importante : les chercheurs ne peuvent pas toujours être sûrs que les “gènes dérégulés” sont causés par des changements moléculaires réels à l’intérieur des cellules et ne reflètent pas plutôt des différences dans le nombre de types de cellules.
Lorsque Geschwind a soumis l’article, dit-il, l’un des examinateurs a déclaré que le travail n’était pas remarquable parce que les différences d’expression génique sont “évidemment toutes dues à la composition cellulaire”.
Pour démystifier cette idée, l’équipe de Geschwind a séquencé les ARN de plus de 250 000 cellules individuelles prélevées sur six personnes autistes et six autres. Cette analyse a montré que les personnes autistes ont un peu plus d’astrocytes et moins de neurones excitateurs, mais les différences dans le nombre de types de cellules n’étaient pas suffisamment importantes pour expliquer les résultats.
“Ce que cette étude demande, au niveau de la cellule unique, est de savoir si les changements que nous observons sont uniquement dus à des changements dans la composition cellulaire, ou s’il y a réellement des changements dans les voies moléculaires et la signalisation qui se produisent dans les cellules”, a déclaré Geschwind. dit. « C’est ce dernier. Nous pouvons dire cela de manière très concluante.
Gandal et Geschwind testent actuellement diverses hypothèses pour expliquer leurs résultats. Parce que les gènes dérégulés apparaissent principalement dans les zones du cerveau qui reçoivent des instructions du thalamus, qui transmet des informations sensorielles de la périphérie, “certains d’entre eux pourraient être à la base du type d’hypersensibilité sensorielle que l’on voit dans l’autisme”, dit Geschwind.
Ils élargissent leurs analyses pour inclure le thalamus. “Si notre hypothèse est correcte – que cela reflète l’entrée sensorielle dans le cortex – alors nous nous attendrions à ce que le thalamus, qui est la principale station relais d’informations sensorielles dans le cerveau, montre un schéma similaire” de gènes dérégulés, dit Gandal. .
Mais il y a aussi beaucoup plus à explorer en dehors de ces régions sensorielles. Les parties non corticales du cerveau, y compris les régions motrices du cervelet et tronc cérébral, ont également été impliqués dans l’autisme, dit Kriegstein. “Ce serait vraiment fascinant d’étendre une étude comme celle-ci à l’ensemble du cerveau, car là aussi, il y aura probablement des surprises.”
