Selon une nouvelle étude menée par les chercheurs de Weill Cornell Medicine, la réplication et la réparation de l’ADN sujettes aux erreurs peuvent entraîner des mutations et un cancer chez les personnes qui héritent d’une copie mutante du gène BRCA1. La découverte a des implications potentielles pour prévenir le développement du cancer chez les patients porteurs de ces mutations.
L’étude, publiée le 12 septembre dans Cellule moléculaire, fournit de nouvelles informations sur les raisons pour lesquelles les personnes qui héritent d’une mutation dans une copie du gène BRCA1 développent souvent des mutations dans leur copie normale restante du gène BRCA1, ouvrant la voie au développement de tumeurs. Lorsque les cellules de ces individus sont soumises à un stress, la réplication du gène BRCA1 normal s’arrête en raison des séquences d’ADN hautement répétitives dans le gène qui créent des barrières physiques à la machinerie qui copie l’ADN. Pour réparer le décrochage, un mécanisme de réparation de l’ADN sujet aux erreurs entre en jeu.
“Nous avons identifié certaines des premières étapes du développement du cancer chez les personnes porteuses de mutations BRCA1 héréditaires”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, le Dr Jeannine Gerhardt, professeur adjoint de biologie des cellules souches en obstétrique et gynécologie et au Centre Ronald O. Perelman et Claudia Cohen. pour la médecine de la reproduction à Weill Cornell Medicine.
Le gène BRCA1 code pour une importante protéine de réparation de l’ADN, a expliqué l’auteur principal de l’étude, le Dr Madhura Deshpande, chercheur associé au Center for Reproductive Medicine de Weill Cornell Medicine. Le Dr Deshpande a déclaré que les personnes qui héritent d’un mutant et d’une copie normale produisent environ la moitié de cette protéine de réparation de l’ADN que les personnes possédant deux copies normales.
Pour comprendre pourquoi la copie fonctionnelle restante du gène BRCA1 est souvent mutée également, l’équipe a étudié la réplication de l’ADN dans les cellules souches embryonnaires humaines ainsi que dans les cellules épithéliales mammaires humaines avec une copie mutante du gène BRCA1. Les cellules souches embryonnaires humaines ont été générées au Centre de médecine de la reproduction par le Dr Nikica Zaninovic et le Dr Zev Rosenwaks. Ils ont exposé les cellules à un produit chimique pour imiter le stress environnemental sur les cellules. Ils ont découvert que lorsque l’ADN de ces cellules se décompresse en deux brins pour faire une copie de l’ADN pour chaque nouvelle cellule, la machinerie qui copie l’ADN se bloque au niveau du gène BRCA1 en raison des séquences d’ADN répétitives du gène. L’équipe a également démontré pour ce que l’on pense être la première fois que les gènes BRCA sont des sites fragiles et sujets à la rupture. Parce que les cellules n’ont que la moitié de la protéine BRCA1 disponible pour réparer les cassures, les cellules se tournent vers un mécanisme de réparation de l’ADN de secours plus sujet aux erreurs appelé réplication induite par la cassure médiée par la microhomologie (MMBIR), a expliqué le Dr Deshpande.
L’équipe a également examiné les cellules tumorales de femmes atteintes d’un cancer du sein lié à des mutations BRCA1 héréditaires. Ils ont trouvé des mutations dans les gènes BRCA1 et BRCA2, comme des délétions et des insertions, probablement causées par le processus MMBIR défectueux.
“Nous sommes actuellement intéressés à trouver d’autres mécanismes de réparation sujets aux erreurs supplémentaires qui pourraient contribuer à l’instabilité génomique et à la mutagenèse dans ces cellules”, a déclaré le Dr Deshpande. Le Dr Gerhardt a déclaré que l’équipe cherchait simultanément à identifier les facteurs de stress environnementaux réels qui déclenchent des problèmes de réplication et une réparation défectueuse de l’ADN dans les cancers du sein liés à BRCA1.
L’équipe travaille également à développer des stratégies pour empêcher l’utilisation de mécanismes de réparation de l’ADN sujets aux erreurs chez les femmes présentant des mutations BRCA1 héréditaires. Par exemple, ils testent les effets protecteurs de composés alimentaires qui sont liés à un risque réduit de cancer du sein chez les porteurs de la mutation BRCA1. S’ils réussissent, ils pourraient être en mesure d’identifier des médicaments ou d’autres interventions susceptibles de prévenir le cancer chez les femmes porteuses de mutations BRCA1 héréditaires et de fournir une alternative aux mesures préventives invasives existantes telles que la mastectomie préventive ou l’ablation des ovaires.
“Je pense que nous pouvons intervenir et trouver des composés qui empêcheront les patients porteurs de mutations BRCA1 héréditaires d’accumuler des mutations conduisant au cancer”, a déclaré le Dr Gerhardt.
Source de l’histoire :
Matériaux fourni par Médecine Weill Cornell. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.
