La thérapie anticancéreuse connue sous le nom de CAR-T a révolutionné le traitement de certains cancers du sang depuis son introduction en 2017. La thérapie utilise des cellules immunitaires génétiquement modifiées pour se concentrer sur les cellules cancéreuses et les détruire.
Maintenant, en étudiant des souris atteintes d’une maladie auto-immune similaire à la sclérose en plaques (SEP), des chercheurs de la Washington University School of Medicine à St. Louis ont montré que la même approche peut être utilisée pour éliminer les cellules indésirables qui causent l’auto-immunité. Les résultats, disponibles en ligne dans Science Immunology, étendent le puissant outil de l’immunothérapie à une classe de maladies souvent débilitantes et difficiles à traiter.
“Nous avons pu utiliser les cellules CAR-T pour éliminer uniquement les cellules immunitaires qui causent l’auto-immunité et non les autres cellules immunitaires dont vous pourriez avoir besoin pour vous protéger contre les virus ou d’autres infections”, a déclaré le co-auteur principal. Chyi-Song Hsieh, MD, PhD, professeur de rhumatologie Alan A. et Edith L. Wolff et professeur de médecine, de pathologie et d’immunologie. “Nos cellules CAR-T ont été très efficaces pour traiter des souris atteintes d’une maladie semblable à la SEP.”
Au cœur de la thérapie CAR-T se trouvent les cellules T du système immunitaire, éléments cruciaux de la force de défense de l’organisme. Les cellules T répondent aux menaces telles que les bactéries, les virus et les cellules cancéreuses en coordonnant une attaque immunitaire et en tuant les organismes étrangers et les cellules infectées ou cancéreuses.
Mais de temps en temps, les lymphocytes T confondent les cellules saines avec les cellules infectées et tournent leurs armes contre les propres cellules et tissus du corps, déclenchant une maladie auto-immune. La SP est marquée par des lymphocytes T voyous qui déclenchent la destruction de la myéline, l’enveloppe protectrice des nerfs. Au fur et à mesure que la myéline est rongée, la communication entre le cerveau et la moelle épinière et le reste du corps devient peu fiable, et les gens commencent à ressentir des symptômes tels que fatigue, douleur, picotements, problèmes de vision et perte de coordination. Les médicaments immunosuppresseurs peuvent annuler l’activité autodestructrice des cellules T voyous, mais ces médicaments suppriment également les cellules T utiles et exposent les personnes à un risque d’infections graves.
Dans les thérapies CAR-T contre le cancer, les médecins prennent les propres cellules T d’un patient, les modifient pour reconnaître et attaquer vigoureusement son cancer spécifique, puis les réinjectent dans le corps dans le cadre d’une mission de recherche et de destruction. Inspirés par cette approche, les chercheurs ont entrepris de créer des cellules CAR-T équipées pour rechercher et détruire les cellules T voyous qui causent la SEP. L’idée était de fabriquer des cellules CAR-T qui fonctionneraient comme le bureau des affaires internes d’un service de police, éliminant les brebis galeuses de la force de défense des cellules T tout en laissant de bonnes cellules T en place pour protéger le corps.
“La SEP peut vraiment éroder votre qualité de vie, et bien que les thérapies actuelles ralentissent l’évolution de la maladie, elles ne la guérissent pas et elles ont des effets secondaires”, a déclaré le co-auteur principal. Gregory F. Wu, MD, PhD, professeur agrégé de neurologie et de pathologie et immunologie. “Je crois qu’il s’agit d’une maladie entièrement traitable, et les cellules CAR-T pourraient être la voie vers de bien meilleures thérapies.”
Avec Hsieh et Wu, l’équipe de recherche comprenait des co-auteurs Nathan Singh, M.D.professeur adjoint de médecine, et Takeshi Egawa, MD, PhDprofesseur agrégé de pathologie et d’immunologie.
Tout d’abord, les chercheurs ont fabriqué des appâts. Ils ont conçu une molécule en combinant un fragment d’une protéine présente dans la myéline avec une protéine qui active les lymphocytes T. Seules les cellules T qui ciblent la myéline – les brebis galeuses, pour ainsi dire – répondraient à cette molécule hybride. Ensuite, ils ont chargé la molécule d’appât sur une sorte de cellule T connue sous le nom de cellules T tueuses. Toutes les cellules T voyous qui ont pris l’appât seraient éliminées par les cellules T tueuses.
C’était l’idée, du moins. Pour voir si cela fonctionnait, les chercheurs se sont tournés vers des souris atteintes d’une maladie semblable à la SEP. Le traitement de ces souris avec les cellules CAR-T modifiées a empêché la maladie chez celles qui n’avaient pas encore développé de problèmes et réduit les signes de maladie chez celles qui présentaient déjà des effets neurologiques.
“Nous travaillons à l’amélioration des cellules CAR-T, pour les amener à tuer plus efficacement et à durer plus longtemps afin que nous puissions obtenir de meilleurs résultats de traitement”, a déclaré Hsieh. “Pour le moment, il n’y a aucun moyen de savoir qui va attraper la SEP ou quand, donc prévenir la maladie chez les gens n’est pas réaliste, mais nous pourrions la traiter, et je pense que l’approche CAR-T semble très prometteuse.”
La beauté de l’approche CAR-T est qu’en échangeant le fragment de protéine dans la molécule d’appât, les cellules T tueuses peuvent être redirigées vers différentes cellules immunitaires voyous pour traiter différentes maladies.
“Je vois des patients dans la clinique qui ont une maladie rare connue sous le nom de maladie des anticorps de la glycoprotéine des oligodendrocytes de la myéline (MOG) qui est très similaire à la SEP”, a déclaré Wu. “Contrairement à la SEP, qui est compliquée, nous savons exactement quelle est la cible dans la maladie des anticorps MOG. J’aimerais pouvoir me débarrasser de ces cellules autoréactives pour mes patients, mais nous n’avons aucun moyen de le faire. Maintenant, nous travaillons à utiliser les propres cellules immunitaires du patient pour créer des cellules CAR-T qui élimineraient ces cellules T auto-réactives.
Référence: Yi J, Miller AT, Archambault AS, et al. La déplétion spécifique de l’antigène des cellules T CD4 + par les cellules CAR T révèle des rôles distincts des TCR d’affinité supérieure et inférieure au cours de l’auto-immunité. Sci Immunol. 2022;7(76):eabo0777. est ce que je: 10.1126/sciimmunol.abo0777
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