Pendant très longtemps, les cliniciens ont traité les maladies cardiovasculaires en se concentrant sur le contrôle du diabète et de la pression artérielle, en réduisant le cholestérol à l’aide de médicaments comme l’aspirine et les statines.
Malgré ces mesures, les maladies cardiaques restent la première cause de décès aux États-Unis, de nombreux patients ayant des crises cardiaques même après que leurs facteurs de risque sont contrôlés, déclare Salim Hayek, MD, médecin-chercheur et directeur médical de l’Université du Michigan Health Cliniques cardiovasculaires Frankel.
Mais une étude menée par Michigan Medicine a découvert une protéine produite par le système immunitaire qui cause l’athérosclérose – le durcissement des artères qui affecte plus d’un milliard de personnes dans le monde – qui offre la promesse de nouveaux traitements.
“Cibler le composant immunitaire central au développement de l’athérosclérose est le Saint Graal pour le traitement des maladies cardiaques”, a déclaré Hayek, auteur principal de l’étude “C’est la première fois qu’un composant du système immunitaire est identifié qui répond à tous les conditions requises pour être une cible de traitement prometteuse pour l’athérosclérose.”
Cette protéine, appelée récepteur soluble de l’activateur du plasminogène de l’urokinase, ou suPAR, est produite par la moelle osseuse. Il agit comme un régulateur, essentiellement un thermostat pour l’activité du système immunitaire, ou “immunostat”.
Des études antérieures ont montré que le suPAR est un marqueur des maladies cardiovasculaires. Mais cette étude, publiée dans le Journal of Clinical Investigationest la première preuve montrant que la protéine provoque réellement l’athérosclérose lorsqu’elle est à des niveaux élevés.
Conclusions à trois volets
Tout d’abord, l’équipe de recherche a analysé l’étude multiethnique sur l’athérosclérose, qui comprend plus de 5 000 personnes sans maladie cardiovasculaire connue et a constaté que ceux qui avaient des niveaux de suPAR plus élevés étaient beaucoup plus susceptibles de développer de l’athérosclérose et de subir des événements cardiovasculaires, quel que soit leur risque sous-jacent. les facteurs.
Ensuite, les chercheurs ont mené une étude génétique sur 24 000 personnes pour déterminer si certaines variations génétiques affectaient les niveaux de suPAR dans le sang. Ils ont découvert une variante spécifique du gène PLAUR qui code pour le suPAR, et les personnes atteintes de cette variante génétique avaient tendance à avoir des niveaux de suPAR plus élevés. Plus important encore, cette variante génétique était liée à l’athérosclérose dans une analyse de randomisation mendélienne de 500 000 participants de la UK Biobank, qui a été reproduite dans deux autres grands ensembles de données.
“Nous avons également constaté que les participants dépourvus d’une copie du gène PLAUR ont un risque plus faible de maladie cardiaque”, a déclaré le premier auteur et généticien George Hindy, MD, Ph.D., du Regeneron Genetics Center. “Dans l’ensemble, les données génétiques sont vraiment convaincantes pour qu’un suPAR élevé soit une cause d’athérosclérose.”
Enfin, dans des modèles de souris avec des niveaux élevés de suPAR, les chercheurs ont constaté une augmentation spectaculaire des plaques athérosclérotiques des aortes de souris par rapport aux souris avec des niveaux de suPAR normaux.
“Même avant de développer l’athérosclérose, les aortes de souris avec des niveaux élevés de suPAR contenaient plus de globules blancs inflammatoires, et les cellules immunitaires circulant dans le sang étaient dans un état activé, ou” mode d’attaque “”, a déclaré Daniel Tyrrell, Ph.D. , co-premier auteur et chercheur au UM Health Frankel Cardiovascular Center. “Des niveaux élevés de suPAR semblent activer les cellules immunitaires et les inciter à réagir de manière excessive à l’environnement riche en cholestérol, provoquant l’entrée de ces cellules dans la paroi des vaisseaux sanguins et accélérant le développement de l’athérosclérose.”
Ce qui est unique dans cette étude, dit Hayek, c’est qu’elle met en lumière des données cliniques, génétiques et expérimentales de haute qualité – toutes pointant vers le suPAR comme cause de la maladie athéroscléreuse.
“Maintenant, nous cherchons à développer des traitements pour réduire les niveaux de suPAR en toute sécurité en tant que stratégie de prévention et de traitement des maladies cardiaques, d’autant plus que les thérapies traditionnelles pour l’athérosclérose n’ont aucun impact sur le suPAR”, a-t-il déclaré.
suPAR reliant les maladies rénales et cardiovasculaires
L’étude concorde avec les conclusions selon lesquelles le suPAR est connu pour être un facteur pathogène qui provoque une maladie rénale, qui touche un Américain sur sept. Les gens vivent souvent les deux conditions ensemble : les deux tiers des personnes atteintes de maladie rénale sont touchées par une maladie cardiovasculaire et plus de 40 % des patients atteints de maladie cardiovasculaire présentent des signes de maladie rénale.
“Cet article place le suPAR comme le lien entre les maladies rénales et cardiovasculaires ; un facteur commun causant les deux par cette activation inappropriée et persistante du système immunitaire”, a déclaré le co-auteur Jochen Reiser, MD, Ph.D., président du Département de Médecine à l’Université Rush et experte dans l’étude de suPAR. “Ceci est souligné dans l’analyse génétique de randomisation mendélienne effectuée par les enquêteurs, montrant qu’un suPAR élevé est également lié à une maladie rénale.”
Pour les deux conditions, le suPAR est connu depuis longtemps comme un biomarqueur des mauvais résultats et de la progression de la maladie. Dans une étude de 2020, l’équipe de Hayek a découvert que le suPAR peut aggraver une lésion rénale aiguë et que le blocage du suPAR l’empêche. Une étude récente dirigée par Hayek a révélé que les niveaux de protéines sont élevés chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque et prédisent la mort des patients.
La recherche sur le rôle de suPAR dans la santé et la maladie a progressé rapidement au cours des 10 dernières années. Hayek dit que le suPAR a un grand potentiel pour être une cible thérapeutique efficace pour les maladies cardiovasculaires et rénales. Son laboratoire a déjà commencé à concevoir des thérapies anti-suPAR et à planifier des essais cliniques.
“J’espère que nous pourrons fournir ces traitements à nos patients d’ici trois à cinq ans”, a-t-il déclaré. “Cela changera la donne pour le traitement de l’athérosclérose et des maladies rénales.”
Les autres auteurs incluent Alexi Vasbinder, Ph.D., RN, Ayse Bilge Ozel, Ph.D., Sarah Graham, Ph.D., Grace H. Holton, Kingsley-Michael Amadi, Grace K. Erne, Annika Tekmulla, Anis Ismail , MD, Christopher Launius, Lili Zhao, Ph.D., Venkatesh L. Murthy, MD, Ph.D., David J. Pinksy, MD, Cristen Willer, Ph.D., Daniel R. Goldstein, MD, Karl C Desch, MD, tous de l’Université du Michigan. Autres auteurs répertoriés dans la publication en ligne.
L’étude a été financée par le National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), le Michigan Institute for Clinical & Health Research (MICHR) et le Gilead Sciences Research Scholar Program in Cardiovascular Disease.
Hayek et l’Université du Michigan ont déposé des brevets pour l’utilisation des niveaux de suPAR dans la gestion des maladies cardiovasculaires et l’utilisation de thérapies anti-suPAR comme stratégie pour prévenir et traiter l’athérosclérose. Hayek et Reiser sont membres du conseil consultatif scientifique de Walden Biosciences, une société qui conçoit des thérapies ciblant le suPAR dans les maladies rénales. Hindy, Haas, Nielsen et Lotta reçoivent un salaire, des actions et des options sur actions de Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Eugen-Olsen est co-fondateur, actionnaire et directeur scientifique de Virogates et inventeur nommé sur les brevets liés au suPAR.
