Une gamme déconcertante de maladies neurodégénératives est connue pour attaquer des régions distinctes du cerveau, provoquant de graves déficits cognitifs et moteurs. L’impact combiné de ces maladies (généralement mortelles) a infligé un lourd tribut à la société. De nouvelles connaissances suggèrent que bon nombre de ces affections ont leur origine dans une constellation de processus communs, qui se déroulent de différentes manières à mesure que chaque maladie se développe.
Dans une étude parue dans le numéro actuel de Alzheimer et démence : le journal de l’association Alzheimerauteur correspondant Carol Husby de l’Arizona State University et ses collègues étudient les altérations cellulaires dans six maladies neurodégénératives distinctes : la sclérose latérale amyotrophique ou maladie de Lou Gehrig, la maladie d’Alzheimer, l’ataxie de Friedreich, la démence frontotemporale, la maladie de Huntington et la maladie de Parkinson.
L’étude utilise une approche innovante, qui comprend l’analyse par apprentissage automatique de l’ARN présent dans le sang total. En comparant plusieurs maladies, les chercheurs peuvent identifier les marqueurs d’ARN présents dans plusieurs maladies neurodégénératives et ceux qui sont propres à chaque maladie.
“Il semble que plusieurs maladies neurodégénératives abritent des processus cellulaires dysfonctionnels fondamentaux similaires”, déclare Huseby, chercheur au Centre de recherche sur les maladies neurodégénératives ASU-Banner. “Les différences entre les maladies peuvent être essentielles pour découvrir les vulnérabilités régionales des types de cellules et les cibles thérapeutiques pour chaque maladie.”
Les échantillons de sang utilisés pour l’étude provenaient d’un ensemble de données accessible au public connu sous le nom de Gene Expression Omnibus. Chacune des six maladies neurodégénératives a été sondée. Au fur et à mesure que l’algorithme d’apprentissage automatique parcourait des milliers de gènes, il rassemblait des ensembles de transcriptions d’ARN qui classaient de manière optimale chaque maladie, en comparant les données avec des échantillons d’ARN provenant de sang de patients sains.
Les transcrits d’ARN sélectionnés révèlent huit thèmes communs aux six maladies neurodégénératives : régulation de la transcription, dégranulation (un processus impliqué dans l’inflammation), réponse immunitaire, synthèse protéique, mort cellulaire ou apoptose, composants du cytosquelette, ubiquitylation/protéasome (impliqué dans la dégradation des protéines) et complexes mitochondriaux (qui supervisent l’utilisation de l’énergie dans les cellules). Les huit dysfonctionnements cellulaires mis au jour sont associés à des pathologies cérébrales identifiables caractéristiques de chaque maladie.
L’étude a également identifié des transcriptions peu communes pour chaque maladie, qui peuvent représenter des voies pathologiques inexplorées. Ces valeurs aberrantes spécifiques à la maladie peuvent être explorées en tant que source potentielle de biomarqueurs diagnostiques.
Par exemple, alors que la perte synaptique était une caractéristique commune aux six maladies analysées, les transcrits liés à un phénomène connu sous le nom de régulation des splicéosomes n’ont été détectés que dans le cas de la maladie d’Alzheimer. (Le spliceosome est un complexe protéique présent dans le noyau cellulaire, essentiel au bon fonctionnement cellulaire. Un épissage défectueux de l’ARN est associé à la maladie.)
L’investigation des biomarqueurs sanguins des maladies neurodégénératives, couplée à de puissantes méthodes statistiques utilisant l’intelligence artificielle, a ouvert une nouvelle fenêtre sur ces affections graves. Le sang peut être facilement prélevé chez des patients vivants à tous les stades de la santé et de la maladie, fournissant un nouvel outil puissant pour un diagnostic précoce.
Selon le Les Nations Unies, lorsque toutes les maladies neurodégénératives sont prises en compte, le nombre de morts dans le monde pourrait dépasser le chiffre stupéfiant d’un milliard de personnes. L’évolution de bon nombre de ces maladies est longue et impitoyable, causant non seulement de graves souffrances aux patients, mais aussi une charge économique massive pour les systèmes de soins de santé. De nouvelles méthodes de diagnostic précoce, des traitements améliorés et d’éventuelles méthodes de prévention sont indispensables.
Cependant, la plupart des maladies neurodégénératives sont difficiles à diagnostiquer avec précision et résistent obstinément aux traitements, y compris la maladie d’Alzheimer (MA), la principale cause de démence. Bien que les facteurs génétiques jouent un rôle dans le développement de la MA, la plupart des cas sont considérés comme sporadiques, ce qui signifie que les causes sous-jacentes ne sont pas claires. C’est également le cas de trois autres maladies mises en évidence dans l’étude : la démence frontotemporale, la SLA et la maladie de Parkinson. La maladie de Huntington et l’ataxie de Friedreich semblent être d’origine génétique et sont dites familiales.
Des signes de neurodégénérescence sont détectables dans les systèmes nerveux central et vasculaire périphérique. Les maladies peuvent également migrer de leur point d’origine vers des régions cérébrales éloignées, où elles infligent la plupart de leurs dommages.
L’étude décrit des grappes ou des arbres d’ARN sélectionnés par le processus d’apprentissage automatique, qui révèle des modèles d’expression génique communs aux six maladies neurodégénératives explorées dans l’étude ainsi que des profils d’expression distincts et dépendants de la maladie. Des milliers de ces arbres sont créés et statistiquement comparés par l’algorithme d’apprentissage automatique, pour sélectionner des groupements de 20 transcriptions qui correspondent le mieux aux voies pathologiques connues dans les maladies à l’étude.
Les résultats offrent des indices sur les caractéristiques cellulaires communes qui peuvent jouer un rôle dans le démarrage des processus de neurodégénérescence. L’étude soulève également des questions déconcertantes sur la façon dont des formes distinctes de maladies se développent finalement à partir de ces éléments communs.
A partir des transcrits d’ARN extraits du sang, quelque 10 000 gènes sont exprimés. L’algorithme d’apprentissage automatique, connu sous le nom de Random Forest, catégorise les données et compare les résultats avec des profils d’expression génique connus pour être associés à des voies biologiques liées à la maladie.
Le dépistage du sang total et l’examen du profil d’ARN complet peuvent surmonter les limites de nombreuses autres formes de tests, qui sont souvent moins complètes, coûteuses, très invasives et à forte intensité de main-d’œuvre. Le diagnostic par sang total, en revanche, peut être effectué à faible coût pratiquement partout dans le monde. Les résultats sanguins peuvent être suivis au fil du temps, offrant une fenêtre précieuse sur la progression de la maladie. Des recherches de ce type peuvent également encourager de nouveaux modes de traitement.
Les résultats suggèrent une possibilité alléchante : les changements transcriptionnels partagés par plusieurs types de maladies peuvent fournir les germes initiaux qui se développent plus tard dans chacune des affections cérébrales distinctes. Les mécanismes responsables de la germination de ces facteurs communs pour produire diverses maladies et symptomologies, attaquant différentes régions du cerveau, restent une énigme centrale à résoudre.
Les recherches futures exploreront les impacts transcriptionnels sur les neurones en plus des cellules sanguines ainsi que les mécanismes sous-jacents qui préparent le terrain pour que les maladies neurodégénératives se développent et fassent évoluer leurs pathologies distinctes.
Référence: Huseby CJ, Delvaux E, Brokaw DL, Coleman PD. Les transcrits d’ARN sanguin révèlent des altérations similaires et différentielles dans les processus cellulaires fondamentaux de la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives. Démence d’Alzheimer. 2022. faire : 10.1002/alz.12880
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