Selon Rohit Kumar, MD, les schémas thérapeutiques triplés s’appuyant sur des combinaisons établies avec des ITK et des immunothérapies peuvent offrir des avantages supplémentaires en tant que traitement de première intention pour certains sous-groupes de patients atteints d’un carcinome rénal métastatique (RCC).
“L’ajout de l’immunothérapie aux ITK ou à d’autres immunothérapies a complètement changé le paysage du RCC”, a déclaré Kumar dans une interview avec En direct®.
Dans l’interview, Kumar a discuté des avantages des doublets TKI / immunothérapie dans le RCC, des besoins non satisfaits concernant la recherche future avec des thérapies triplées en première ligne et de la façon dont les inhibiteurs du facteur inductible par l’hypoxie (HIF) peuvent jouer un rôle dans le traitement des patients qui ont progressé sur les combinaisons ITK/immunothérapie antérieures.
Les doublets composés d’ITK et d’agents d’immunothérapie sont devenus la norme de soins de première ligne chez les patients atteints d’un RCC avancé. Par exemple, l’essai de phase 3 CLEAR (NCT02811861) avec le lenvatinib (Lenvima) plus le pembrolizumab (Keytruda) a montré une survie sans progression (SSP) médiane de 23,9 mois avec l’association contre 9,2 mois avec le sunitinib (Sutent) en monothérapie chez les patients atteints de RCC.1
En ce qui concerne la trithérapie, l’essai de phase 3 COSMIC-313 (NCT03937219) explore la combinaison de 2 agents d’immunothérapie, le nivolumab (Opdivo) et l’ipilimumab (Yervoy), plus le cabozantinib (Cabometyx), un ITK, chez des patients atteints d’une maladie avancée ou métastatique non traitée auparavant. RCC. Le traitement avec le triplet a conduit à une SSP médiane qui n’a pas encore été atteinte contre 11,3 mois avec nivolumab plus ipilimumab, répondant au critère d’évaluation principal de l’essai.2 Kumar a discuté de ces résultats dans le contexte des données précédemment rapportées avec des doublets d’immunothérapie dans cette population et a souligné la nécessité de données sur la survie globale (OS) pour clarifier les implications cliniques de cette combinaison.
Kumar est professeur adjoint au Département de médecine de l’Université de Louisville dans le Kentucky.
En direct®: À quoi ressemble le paysage du traitement de première ligne du RCC et où va-t-il ?
Kumar: Effacer la cellule RCC [represents] environ 80 % des cancers du rein. Pendant des décennies, le traitement a été les TKI et l’immunothérapie, et maintenant nous passons aux doublets avec l’immunothérapie et les TKI pour le traitement de première ligne. [Additionally, the question surrounding] Les options de triplet sont : sommes-nous prêts à les adopter ou avons-nous besoin de plus de temps pour voir comment elles se déroulent ?
Comment les agents d’immunothérapie ont-ils influencé le paradigme de traitement du RCC ?
Les TKI ont toujours été une option pour RCC. L’ajout de l’immunothérapie a changé le paysage. Même dans les cancers de stade IV, la SSP [data are] en années et OS avec les doublets d’immunothérapie est jusqu’à 5 ans. Si un patient atteint d’un cancer de stade IV vit 5 ans [after treatment]nous parlons essentiellement de leur guérison.
Quel est le rôle potentiel de la triple thérapie initiale dans cette population ?
Les doublets sont désormais la norme. Ipilimumab plus nivolumab a déjà été approuvé [and has] un suivi médian de 5 ans. C’est une option bien établie pour les patients atteints d’un RCC à risque faible ou intermédiaire.
Les ITK associés à l’immunothérapie ont également été établis dans plusieurs essais. Le 3 National Comprehensive Cancer Network [NCCN]-les combinaisons ITK/immunothérapie préférées sont l’axitinib [Inlyta] plus pembrolizumab, cabozantinib plus nivolumab et lenvatinib plus pembrolizumab. Ce sont des médicaments bien établis et approuvés.
Puisqu’il existe des associations immunothérapie/immunothérapie et des associations ITK/immunothérapie, la question est devenue : peut-on combiner 2 immunothérapies et ajouter un ITK ? Les données [from COSMIC-313] ne sont pas matures, cependant, le taux de réponse de l’ajout d’un ITK à la combinaison d’immunothérapie n’était pas impressionnant ; c’était proche de ce que nous avons vu avec juste une combinaison immunothérapie/immunothérapie. Cependant, l’essai a atteint son objectif principal de SSP.
[We have to] surveillez le système d’exploitation et voyez s’il y a un avantage sur le système d’exploitation, car chaque fois que nous utilisons des doublets ou des triplés, nous ajoutons également des effets indésirables [AEs]. Les AE en valent-ils la peine ? Les données du système d’exploitation nous le diront. S’il y a un avantage pour le système d’exploitation, j’aimerais voir s’il y a un sous-groupe à haut risque auquel nous devrions faire attention [when using] cette triple thérapie. [It’ll be important to] surveiller le rôle de la trithérapie dans un proche avenir.
Outre les ITK associés à l’immunothérapie, d’autres nouveaux agents comme les inhibiteurs du HIF ont été étudiés en association avec l’immunothérapie. Ce sont d’autres nouveaux agents que nous devrions surveiller.
Quels besoins non satisfaits au sein du RCC aimeriez-vous voir traités en première ligne ?
Dans le RCC à cellules claires, nous devenons bons [responses]. Même au stade IV de la maladie, la SSP est [measured] dans des années. Les combinaisons post-TKI et immunothérapie sont là où se trouve le besoin non satisfait. En première ligne, les combinaisons immunothérapie/immunothérapie avaient un taux de progression primaire de 18 %, ce qui signifie que les patients progressent pendant qu’ils reçoivent un traitement. Un sous-groupe de patients ne répond pas à l’immunothérapie.
Des essais en cours étudient la génétique et la génomique des mutations pour déterminer : qui sont ces 18 % de patients à haut risque qui ne répondent pas à l’immunothérapie ? Peut-on prévoir cela ? Pouvons-nous utiliser la trithérapie là-bas ? Pouvons-nous y utiliser un nouvel agent ?
Quel est votre message principal pour vos collègues concernant les doublets et les triplés dans RCC ?
Les améliorations que nous avons apportées au cours des dernières décennies grâce à cette combinaison sont désormais la norme de soins qui devrait être offerte à tous les patients. Avec autant d’options, nous avons aussi un dilemme. Quelle est la bonne option ? Que devons-nous choisir ? [I hope the information I discussed] donne une idée de la façon de choisir entre toutes les options de traitement [and decide] qui conviendra parfaitement au patient.
Quelle recherche RCC en cours à l’Université de Louisville aimeriez-vous mettre en évidence ?
Il y a un besoin non satisfait après progression sous immunothérapie, ou progression primaire. Nous avons des essais de phase 1 portant sur les inhibiteurs du HIF. Il existe déjà un médicament approuvé par la FDA, le belzutifan [Welireg]pour les patients qui ont un RCC associé au VHL, et le HIF joue un rôle important dans le RCC en dehors de la lignée germinale VHL mutations. Le NCCN [recommends the use of] belzutifan chez tout-venant.
Nous avons un nouvel agent, un inhibiteur du HIF, qui est plus puissant que le belzutifan. Nous commençons un essai de phase 1/2 avec cela pour voir si les patients qui progressent sous les ITK et l’immunothérapie y répondent.
Les références
- Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab ou évérolimus pour le carcinome à cellules rénales avancé. N anglais J méd. 2021;384(14):1289-1300. doi:10.1056/NEJMoa2035716
- Exelixis annonce les résultats détaillés de l’essai pivot de phase 3 COSMIC-313 chez des patients atteints d’un cancer du rein avancé non traité auparavant à l’ESMO 2022. Communiqué de presse. Exelixis. 7 septembre 2022. Consulté le 8 février 2023. https://ir.exelixis.com/news-releases
