Une nouvelle recherche de l’Air Force Medical University en Chine montre que la réduction de la méthylation d’un ARN messager (ARNm) spécifique peut améliorer les symptômes de la maladie d’Alzheimer (MA) dans un modèle murin en favorisant la migration des macrophages dans le cerveau. Les résultats de l’étude, publié mardi dans PLOS Biologiesuggèrent une nouvelle cible de développement thérapeutique pour le traitement de la MA.
Un coupable bien connu dans le développement de la MA est l’accumulation de plaques amyloïdes-bêta dans le cerveau. Les modèles de souris présentant des niveaux élevés de bêta-amyloïde présentent une neurodégénérescence et un déclin des capacités cognitives similaires à ceux de la MA chez l’homme. Pour cette raison, les développeurs de médicaments se sont concentrés sur la recherche de moyens de réduire les niveaux de bêta-amyloïde.
Une voie potentielle pour y parvenir est la migration de cellules myéloïdes dérivées du sang dans le cerveau qui se transforment en macrophages. Les macrophages et la microglie résidente peuvent consommer de la bêta-amyloïde. Bien que cette migration soit une activité complexe, les chercheurs se sont concentrés sur le rôle joué par la méthylation de l’ARN messager dans les cellules myéloïdes comme potentiellement important pour ce processus.
Pour leur travail, les chercheurs ont testé si la déficience de l’enzyme METTL3, qui effectue la méthylation de l’ARNm la plus courante, appelée m6A, pouvait affecter la capacité cognitive des modèles murins Alzheimer.
« Des études récentes ont démontré que le m6A est impliqué dans le développement du système nerveux et des maladies dégénératives neurales. La présence généralisée de m6A dans le transcriptome neuronal suggère également ses divers rôles fonctionnels dans le développement et le fonctionnement du cerveau », ont écrit les chercheurs. “De plus, l’accumulation de preuves a montré les rôles essentiels de la modification de m6A dans l’apprentissage et la mémoire grâce à la régulation de la traduction des gènes liés à la plasticité dans le cerveau de la souris.”
Les résultats ont montré que les souris traitées obtenaient en effet de meilleurs résultats aux tests cognitifs, un effet qui pouvait être inhibé lorsqu’elles bloquaient la migration des cellules myéloïdes dans le cerveau, suggérant qu’il s’agissait d’une cible pour le traitement de la maladie d’Alzheimer.
Alors que les résultats ont montré qu’une diminution de la méthylation de l’ARNm favorisait la migration des cellules myéloïdes, les chercheurs ont cherché à découvrir comment cela se produisait. En examinant les modèles d’expression de l’ARNm, l’équipe a démontré que l’épuisement de METTL3 réduisait l’activité d’une protéine clé de lecture m6A, qui reconnaît les ARNm modifiés par m6A et favorise leur traduction en protéine. Cette activité inhibe la production d’une autre protéine appelée ATAT1. La perte d’ATAT1 a conduit à une cascade d’événements qui ont réduit l’attachement des groupes acétyle aux microtubules, une réduction qui a favorisé la migration des cellules myéloïdes dans le cerveau. Cela a ensuite été suivi d’une maturation des cellules myéloïdes en macrophages, d’une clairance accrue de la bêta-amyloïde et d’une amélioration de la cognition chez la souris.
“Nos résultats suggèrent que les modifications de m6A sont des cibles potentielles pour le traitement de la maladie d’Alzheimer”, ont écrit les auteurs, mais ont ajouté que des recherches supplémentaires sur cette voie potentielle dans la MA sont justifiées. Étant donné que la méthylation de l’ARNm a un effet fondamental sur une grande variété de cibles en aval, le développement efficace de médicaments dans cette voie peut nécessiter un déplacement plus en aval pour éviter les effets indésirables.
