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Le gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG) est un cancer du cerveau pédiatrique mortel qui tue souvent dans l’année suivant le diagnostic. La chirurgie est presque impossible en raison de la localisation des tumeurs. La chimiothérapie a des effets secondaires débilitants. De nouvelles options de traitement sont désespérément nécessaires.
Professeur de laboratoire de Cold Spring Harbor Adrien Krainer est surtout connu pour ses recherches révolutionnaires sur les oligonucléotides antisens (ASO), des molécules capables de contrôler les niveaux de protéines dans les cellules. Ses efforts ont conduit à Spinraza®le premier traitement approuvé par la FDA pour une maladie neurodégénérative mortelle appelée amyotrophie spinale (SMA).
Suite à son succès avec SMA, Krainer a commencé à étudier autres maladies où Les ASO pourraient faire la différence. Il a rapidement jeté son dévolu sur DIPG. “J’ai été contacté par un neurologue et son ami, qui avait perdu son enfant à cause du DIPG”, explique Krainer. « Ils ont appelé pour demander si ce que nous avions fait pour SMA pouvait être appliqué. Bien sûr, chaque maladie a ses propres barrières et obstacles, mais cela semblait faisable. Nous avons pensé qu’il serait possible de développer une thérapie.
Maintenant, Krainer, l’étudiant diplômé Qian Zhang et leurs collègues ont développé un potentiel thérapeutique pour le DIPG en utilisant une technologie ASO similaire à celle de Spinraza. Cette nouvelle thérapie a ralenti la croissance tumorale, inversé certains changements dans les cellules cancéreuses et augmenté les taux de survie chez les souris atteintes de DIPG. Recherche SMA de Krainer jeté les bases de ce travail.
“En travaillant sur Spinraza, nous avons appris à délivrer des ASO à la moelle épinière et au cerveau”, explique-t-il. «Ils ont des effets durables là-bas. Nous savions donc qu’il y avait un potentiel pour traiter d’autres maladies.
Le nouveau médicament ASO agit en arrêtant une protéine mutée appelée H3.3K27M. Dans DIPG, la mutation dominante empêche les protéines étroitement apparentées d’activer et de désactiver de nombreux gènes. Cela conduit à une croissance cellulaire incontrôlée, le cancer. Lorsque l’équipe a utilisé le médicament ASO sur des souris atteintes de DIPG, les gènes qu’il affectait sont revenus à la normale. Les tumeurs ont cessé de croître aussi vite et les animaux ont vécu plus longtemps.
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“Après le traitement, le cancer avait l’air très différent”, explique Krainer. «Nous pouvions voir beaucoup moins de cellules proliférantes et les cellules tumorales se différenciaient en cellules nerveuses saines. Cela nous indique que les modifications malignes du DIPG sont réversibles dans une certaine mesure. »
Bien que plein d’espoir, Krainer dit qu’il reste encore un long chemin à parcourir avant que cette nouvelle thérapeutique puisse commencer les essais cliniques. De plus, le médicament potentiel devrait probablement être associé à un autre traitement comme la radiothérapie ou l’immunothérapie.
«Certes, nous aimerions que cela se rende aux études cliniques», dit-il, «mais nous n’avons pas mis toutes nos cartes dans une seule approche. Nous explorons des moyens de rendre cela encore plus efficace.
Référence: Zhang Q, Yang L, Liu YH, Wilkinson JE, Krainer AR. Thérapie oligonucléotidique antisens pour le gliome médian diffus H3.3K27M. Sci Transl Med2023;15(691):eadd8280.doi : 10.1126/scitranslmed.add8280
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