Ils révèlent la structure de la principale protéine impliquée dans la maladie de Huntington

La maladie de Huntington, une maladie neurodégénérative sévère caractérisée par une altération progressive des mouvements et des fonctions cognitives, est déclenchée par une mutation génétique affectant la protéine huntingtine. Ce défaut est dû à l’expansion des nucléotides cytosine, adénine et guanine, responsables du codage dans l’ADN de la synthèse de la glutamine, l’un des 20 acides aminés entrant dans la composition des protéines. En conséquence, le nombre de glutamines dans la protéine augmente, ce qui est directement lié à la formation d’agrégats de protéines dans le cerveau.

Bien que la fonction de la protéine huntingtine soit inconnue, on sait jusqu’à présent qu’elle est impliquée dans le développement neurologique et qu’un nombre minimum de molécules d’acides aminés de la glutamine est nécessaire à ce développement. Mais il existe un seuil de répétitions de la glutamine dans la protéine huntingtine au-dessus duquel une personne développe la maladie. La population en bonne santé a entre 17 et 23 niveaux consécutifs de glutamine, mais au-dessus de 36, les symptômes de la maladie se développent.

La maladie, considérée comme rare, touche environ un habitant sur 10 000 dans la plupart des pays européens, bien qu’elle existe également dans le reste du monde dans des proportions différentes. En Espagne, on estime que plus de 4 000 personnes en souffrent, selon l’Association espagnole de la Corée de Huntington.

Une équipe avec la participation de chercheurs de l’Institut de chimie avancée de Catalogne (IQAC), rattaché au Conseil supérieur de la recherche scientifique (CSIC) en Espagne, a révélé la structure de la huntingtine.

un nouveau point de vue

“Bien que la base de la maladie ne soit pas encore établie, on pense que ces répétitions supplémentaires de glutamine provoquent l’interaction des protéines et facilitent la formation de précipités et d’agrégats de protéines, entraînant une dégénérescence neuronale et des symptômes tels que la perte de coordination et la démence. », détaille Ramon Crehuet, chercheur du CSIC à l’IQAC et co-auteur de l’étude, avec Pau Bernadó et Carlos A. Elena-Real, tous deux du Centre de biologie structurale de Montpellier en France, et d’autres chercheurs. Il ajoute : “On sait que les protéines contenant un certain nombre de glutamines les rendent plus sujettes aux maladies, mais nous ne comprenons toujours pas complètement pourquoi la structure de la protéine change et devient plus toxique.”

Ramon Crehuet, chercheur IQAC. (Photo: Alejandro Rodríguez)

Or, les résultats de cette enquête révèlent qu’il n’y a pas de changement qualitatif entre la structure de la huntingtine avec un nombre pathologique de répétitions de glutamine, et la huntingtine des personnes saines. Il n’y a que des changements graduels qui augmentent à mesure que le nombre de glutamines augmente. « Nos résultats offrent une nouvelle perspective du seuil pathologique de la maladie qui va au-delà de la longueur de la chaîne de répétition de la glutamine. Connaître la structure de la protéine et le mécanisme de son agrégation peut être la première étape dans la conception de médicaments qui aident à soulager les symptômes et à améliorer la vie des patients », souligne Crehuet.

Avancer suffisamment dans la connaissance de la structure des protéines peut ouvrir de nouvelles possibilités pour une meilleure compréhension des maladies d’expansion à trois nucléotides, parmi lesquelles, outre la maladie de Huntington, figurent la maladie de Kennedy, la dystrophie myotonique ou le syndrome de l’X fragile.

La nouvelle étude est intitulée “La structure de l’exon1 pathogène de la huntingtine définit les bases de sa propension à l’agrégation”. Et il a été publié dans la revue académique Nature Structural and Molecular Biology. (Source : Ana Sotres / Alda Ólafsson / IQAC / CSIC)