Déverrouiller le puzzle : Comment ACE2 façonne les réponses des macrophages dans COVID-19

La pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) en cours, causée par l’épidémie rapide de coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), a fait plus de 6,92 millions de morts dans le monde.

Étude: Le macrophage ACE2 est nécessaire pour la réplication du SRAS-CoV-2 et les réponses ultérieures des cytokines qui limitent la libération continue du virion. Crédit d’image : Najmi Arif / Shutterstock.com

Arrière-plan

Le SRAS-CoV-2 est un virus à acide ribonucléique (ARN) simple brin, enveloppé et à sens positif qui appartient à la famille des Coronaviridae. La protéine SARS-CoV-2 spike (S) infecte les cellules épithéliales de l’hôte en se liant à l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) et en fusionnant ensuite les membranes. Certaines variantes du SRAS-CoV-2, comme Omicron, infectent également la cellule hôte par la voie endocytaire.

Les mécanismes sous-jacents du cycle de réplication du SRAS-CoV-2 ont été élucidés à l’aide de diverses lignées cellulaires épithéliales. Cependant, les différences mécanistes lorsque le SRAS-CoV-2 infecte d’autres types de cellules, telles que les populations de macrophages, sont mal comprises.

Des études antérieures ont indiqué qu’une infection grave par le SRAS-CoV-2 résulte de l’absence de signalisation précoce de l’hôte-interféron pour contrôler le virus et des réponses pro-inflammatoires intenses ultérieures qui causent des lésions tissulaires. Généralement, après que le SRAS-CoV-2 ait infecté les cellules épithéliales des voies respiratoires, des cytokines antivirales et pro-inflammatoires sont libérées. Au cours d’une infection sévère, les macrophages ont été identifiés comme étant la principale source de cytokines pro-inflammatoires.

Les macrophages sont associés à une immunité innée qui protège les voies respiratoires lors d’une infection virale. Contrairement aux cellules épithéliales, les macrophages humains manifestent un cycle de réplication avorté pour de nombreux virus, tels que les rhinovirus et les virus de la grippe saisonnière A.

Cependant, les macrophages soutiennent la phase précoce de l’infection virale, en particulier l’entrée et la synthèse de nouveaux ARN et protéines viraux. Ainsi, les macrophages inhibent non seulement la dissémination virale, mais peuvent également détecter les cellules infectées et les particules virales infectieuses pour déclencher ultérieurement des programmes antiviraux et pro-inflammatoires.

Sur la base des résultats du séquençage d’ARN unicellulaire (scRNA-seq), de l’ARN viral a été détecté dans les macrophages du tissu pulmonaire et du liquide de lavage bronchoalvéolaire (BAL) des patients COVID-19. L’immunomarquage des poumons autopsiés d’individus atteints de COVID-19 a révélé la présence d’antigènes viraux tels que S et l’ARN polymérase dépendante de l’ARN (RdRp) dans les macrophages.

Peu d’études ont déterminé comment le SRAS-CoV-2 pénètre dans les macrophages. De plus, on ne sait toujours pas si ce virus se réplique dans les macrophages pour synthétiser de nouveaux ARN et protéines viraux, ce qui conduit à la possibilité d’un nouvel assemblage de virions.

À propos de l’étude

Un nouveau Signalisation scientifique L’étude évalue si l’expression du macrophage ACE2 régule la sensibilité des macrophages contre l’entrée et la réplication du SRAS-CoV-2. Dans cette étude, les ensembles de données pulmonaires scRNA-seq associés aux patients COVID-19 et aux individus témoins ont été réanalysés.

Des chercheurs australiens ont étudié le type de cellule qui peut détecter efficacement le SRAS-CoV-2 et déclencher la libération de médiateurs de cytokines antivirales et inflammatoires. Ici, ACE2 a été identifié comme étant le déterminant clé de la sensibilité des macrophages à l’infection au COVID-19 et à la détection du virus.

Résultats de l’étude

Étant donné que les macrophages humains dérivés de monocytes (HMDM) n’expriment pas l’ACE2, ces cellules ont été utilisées comme in vitro modèles pour les macrophages ACE2 négatifs.

Même si les HMDM ont phagocyté le virus, ils n’ont pas permis à la réplication virale en phase précoce ou à la synthèse des protéines d’induire des réponses inflammatoires en raison de l’absence d’ACE2. Néanmoins, les macrophages THP-1 qui ont été modifiés de manière ectopique pour exprimer l’ACE2 ont soutenu l’entrée, la réplication et la nouvelle libération de virions du SRAS-CoV-2.

Les macrophages THP-1 exprimant l’ACE2 ont pu détecter l’ARN viral nouvellement synthétisé et déclencher l’expression de médiateurs pro-inflammatoires et antiviraux, qui ont inhibé la libération continue de virions. Conforme au précédent in vitro études, l’étude actuelle a révélé que le SRAS-CoV-2 ne s’est pas reproduit dans les macrophages BAL ou HMDM.

Des virions ont été détectés dans les phagosomes, ce qui suggère que les virions du SRAS-CoV-2 peuvent envahir le système phagolysosomal des macrophages. Malgré cette découverte, les auteurs ont proposé que le SRAS-CoV-2 ne pénètre pas dans le cytoplasme HMDM car la protéine S ne parvient pas à subir les changements conformationnels nécessaires à la fusion membranaire en l’absence d’ACE2.

L’expression d’ACE2 ou l’infection par le SRAS-CoV-2 des macrophages BAL n’a pas été détectée. Cependant, cette observation ne reflète pas la fonction des macrophages BAL chez les individus présentant divers statuts pathologiques ou polymorphismes génétiques.

conclusion

L’une des principales limites de cette étude est qu’elle n’a discuté que de la façon dont les macrophages ACE2-positifs détectent le SRAS-CoV-2 via l’expression ectopique de l’ACE2 dans les macrophages THP-1.

Cependant, il reste impératif de détecter les voies spécifiques aux macrophages qui régulent l’expression et la fonction de l’ACE2. Ces informations aideront à l’avenir in vitro études pour comprendre comment le SARs-CoV-2 interagit avec les macrophages qui expriment de manière endogène l’ACE2. De telles études permettront également de mieux comprendre comment les macrophages ACE2-positifs peuvent être identifiés et ciblés.

L’étude actuelle suggère que les macrophages ACE2-négatifs ne prennent pas en charge l’entrée du SRAS-CoV-2 et les premiers stades de la réplication. Les macrophages THP-1 surexprimant ACE2 étaient sensibles aux premiers stades de l’infection par le SRAS-CoV-2 ; cependant, ces cellules induisaient la production d’agents antiviraux et pro-inflammatoires qui inhibaient la synthèse de virions infectieux.