Comment les thérapies médicamenteuses pour traiter le COVID-19 ont-elles évolué ?

Le COVID-19 est la troisième maladie à coronavirus au cours des 20 dernières années après le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS). Alors que les deux prédécesseurs ont causé une mortalité sévère, ils n’ont pas provoqué de pandémie. En revanche, le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV2) a déclenché une pandémie et a causé à ce jour près de 765 millions de cas confirmés, dont près de 20 millions de décès estimés, selon les dernières publications de l’OMS. Les vaccins et les traitements par anticorps monoclonaux (mAb) pour le COVID-19 sont devenus disponibles moins d’un an après la pandémie. Cependant, il existe un besoin substantiel de thérapies plus efficaces pour traiter les patients non vaccinés et immunodéprimés et ceux dont l’immunité vaccinale a diminué au fil du temps.

Au début de la pandémie, les médecins ont utilisé l’azithromycine et l’hydroxychloroquine comme traitements possibles du COVID-19 pour les patients hospitalisés sur la base de preuves in vitro de leur effet synergique sur l’infection par le SRAS-CoV-2. Par la suite, des essais cliniques ont révélé que cette combinaison était inefficace. De même, le groupe scientifique des NIH des États-Unis n’a pas précisé de recommandations pour les antimicrobiens empiriques. L’azithromycine, cependant, est restée comme traitement compte tenu des données initiales d’IA selon lesquelles elle inhibe la protéase virale à des doses doublées. Au lieu de cela, il a recommandé l’utilisation opportune d’une oxygénation supplémentaire et d’une canule nasale à haut débit chez les patients atteints de SDRA.

Les premiers efforts de réorientation des médicaments ciblaient les promédicaments nucléotidiques, tels que le remdesivir, l’AT-527, le favipiravir et le molnupiravir. Cependant, seuls trois antiviraux ont reçu l’approbation complète de l’autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) de la Food and Drug Administration des États-Unis (US-FDA), à savoir le remdesivir, le molnupiravir et le nirmatrelvir. La caractérisation préclinique du remdesivir pour d’autres coronavirus, la pharmacocinétique humaine et l’évaluation de la sécurité dans une étude clinique ratée pour le virus Ebola, tous acquis avant le début de la pandémie de COVID-19, ont permis une progression rapide du remdesivir. Une étude de phase 3 menée auprès de patients en ambulatoire a montré que l’administration de remdesevir dans les sept jours suivant l’apparition des symptômes réduisait le risque d’hospitalisation de 87 %.

Par conséquent, son approbation a également été étendue aux patients ambulatoires à haut risque. L’étude de phase 1b/2a pour le remdesivir inhalé et l’évaluation préclinique d’un promédicament oral à base de remdesivir est actuellement en cours. Un autre essai randomisé de phase 3 a évalué l’ivermectine, la metformine et la fluvoxamine, tous des candidats-médicaments réutilisés, pour le traitement précoce du COVID-19 chez les adultes en surpoids ou obèses. Des études cliniques et d’efficacité pivots antérieures ont révélé que le molnupiravir n’apportait aucun avantage clinique chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19. En revanche, l’étude ambulatoire MOVE-OUT a montré que le traitement commencé dans les cinq jours suivant l’apparition des symptômes réduisait le risque d’hospitalisation ou de décès.

En conséquence, le molnupiravir a obtenu une EUA aux États-Unis fin 2021 pour le traitement des patients COVID-19 légèrement à modérément malades à haut risque de progression vers une maladie grave. Cependant, une étude ambulatoire a suggéré que le molnupiravir pourrait augmenter l’évolution du SRAS-CoV-2 chez les personnes immunodéprimées. De multiples initiatives ont été entreprises aux États-Unis pour identifier des agents candidats qui pourraient être réutilisés comme médicaments COVID-19. Par exemple, la Fondation Bill et Melinda Gates a lancé l’accélérateur thérapeutique en mars 2020, dans lequel ils ont adopté une approche à trois voies pour tester les médicaments approuvés, examiner les bibliothèques de médicaments et évaluer les petites molécules et y compris les mAbs.

Fait encourageant, apilimod, un inhibiteur de la kinase PIKfyve développé pour le traitement des maladies auto-immunes, est testé pour le COVID-19 dans des essais cliniques. De même, plusieurs essais cliniques sont en cours pour le mésylate de camostat, un inhibiteur de la protéase transmembranaire sérine 2 (TMPRSS2), un traitement approuvé pour la pancréatite chronique au Japon. Parmi les médicaments anti-inflammatoires et immunomodulateurs, la dexaméthasone, un corticostéroïde, le baricitinib, un inhibiteur de Janus kinase (JAK) et le tocilizumab ont reçu l’approbation de la FDA. Parmi les thérapies mAb, casirivimab avec imdevimab et bamlanivimab avec etesevimab, Sotrovimab, Bebtelovimab, Tixagevimab-cilgavimab ont reçu l’approbation de la FDA. Cependant, à mesure que le coronavirus continue d’évoluer, des changements dans la protéine de pointe ont conduit au retrait des EUA pour toutes les thérapies mAb en raison d’une perte d’efficacité.

Entre la diminution de l’absorption du vaccin et la diminution de l’efficacité des mAb à mesure que le SRAS-CoV2 mute, il existe un besoin de nouvelles thérapies anti-COVID sûres et efficaces pour la propagation au niveau de la population et le potentiel de réduire le développement de la résistance. Les chercheurs doivent accélérer la recherche de candidats à petites molécules qui cibleraient mécaniquement la région conservée du SRAS-CoV2 et ne deviendraient pas inefficaces parmi les souches mutantes. Pour se préparer à une autre pandémie, un vaste référentiel de petites molécules qui ont déjà fait l’objet d’une évaluation préclinique et clinique précoce est nécessaire pour développer des médicaments, tels que le remdesivir, développés dans un court laps de temps de deux ans.

Plus important encore, les efforts de recherche doivent continuer à faire progresser le développement d’antiviraux pour d’autres agents pathogènes, y compris les coronavirus, en vue de la prochaine pandémie.

• Par le Dr Gianfrancesco Cormaci, PhD, spécialiste en biochimie clinique.

Publications scientifiques

Toussi S et al. Nature Microbiol 2023 mai ; 8(5):771-786.

Bansode S et al. Vaccins (Bâle). 2023 février ; 11(3):515.

Femme AA, Sanchez JF et al. J Immunol Sci. 2023 ; 7(1):9-27.

Zhu T et al. Clin Pharmacol Drug Dev. 2022 ; 11(12):1382.

Sharma K et al. BMJ ouvert. 17 novembre 2022 ; 12(11):e055205.

Naggie S, Boulware DR et al. JAMA. 2022 ; 328(16):1595.

Singh RSP et al. Clin Pharmacol Ther. 2022 ; 112(1):101.