Une molécule active des cancers du sein inexpliqués par le modèle classique

On estime que jusqu’à un tiers des cas de cancer du sein peuvent résulter de ce mécanisme identifié.

L’étude montre également que l’œstrogène, une hormone sexuelle, est à l’origine de ce dysfonctionnement moléculaire car il altère directement l’ADN d’une cellule.

La plupart des tumeurs du sein, mais pas toutes, sont dues à des fluctuations hormonales. L’opinion dominante sur le rôle de l’œstrogène dans le cancer du sein est qu’il agit comme un catalyseur de la croissance du cancer car il stimule la division et la prolifération du tissu mammaire, un processus qui comporte le risque de mutations cancérigènes.

Les nouveaux travaux montrent cependant que les œstrogènes causent des dommages de manière beaucoup plus directe.

“Notre étude démontre que l’œstrogène peut induire directement des réarrangements génomiques qui conduisent au cancer, de sorte que son rôle dans le développement du cancer du sein est à la fois un catalyseur et une cause”, explique le premier auteur de l’étude, Jake Lee.

Bien que les travaux n’aient pas d’implications immédiates pour la thérapie, ils pourraient éclairer la conception de tests capables de suivre la réponse au traitement et d’aider les médecins à détecter le retour des tumeurs chez les patientes ayant des antécédents de certains cancers du sein.

milliards de cellules

Le corps humain est composé de centaines de billions de cellules. La plupart de ces cellules se divisent et se répliquent constamment, un processus qui maintient le fonctionnement des organes jour après jour, tout au long de la vie.

A chaque division, une cellule fait une copie de son chromosomes (faisceaux d’ADN étroitement compressés) dans une nouvelle cellule. Mais ce processus tourne parfois mal et l’ADN peut se casser. Dans la plupart des cas, ces cassures de l’ADN sont rapidement réparées par la machinerie moléculaire qui protège l’intégrité du génome. Cependant, de temps en temps, la réparation de l’ADN brisé tourne mal, ce qui entraîne le déplacement ou l’enchevêtrement des chromosomes dans une cellule.

De nombreux cancers humains surviennent de cette manière lors de la division cellulaire, lorsque les chromosomes se réarrangent et réveillent des gènes cancéreux latents qui peuvent déclencher la croissance tumorale.

Une telle confusion chromosomique peut se produire lorsqu’un chromosome se casse, et une deuxième copie du chromosome cassé est faite avant que la rupture ne soit réparée.

Plus tard, dans ce qui s’avère être une tentative de réparation ratée, l’extrémité cassée d’un chromosome fusionne avec l’extrémité cassée de sa copie sœur au lieu de son partenaire d’origine. La nouvelle structure qui en résulte est un chromosome déformé qui fonctionne mal.

Au cours de la division cellulaire suivante, le chromosome déformé est étiré entre les deux cellules filles émergentes et le “pont” chromosomique se rompt, laissant des fragments mutilés contenant des gènes cancéreux se multiplier et s’activer.

Certains cancers humains, y compris certaines tumeurs du sein, surviennent lorsque les chromosomes d’une cellule sont réarrangés de cette manière. Ce dysfonctionnement a été décrit pour la première fois dans les années 1930 par Barbara McClintockqui a remporté le Prix ​​Nobel de physiologie ou médecine en 1983.

Les experts en cancérologie peuvent identifier cette aberration particulière dans des échantillons de tumeurs en utilisant le séquençage génomique. Cependant, une partie des cas de cancer du sein n’héberge pas ce schéma mutationnel, ce qui soulève la question.

Qu’est-ce qui cause ces tumeurs?

C’étaient précisément les cas “froids” qui a intrigué les auteurs de l’étude Park et Lee.

À la recherche de réponses, ils ont analysé les génomes de 780 cancers du sein obtenus de patients diagnostiqués avec la maladie. Ils s’attendaient à trouver le trouble chromosomique classique dans la plupart des échantillons de tumeurs, mais de nombreuses cellules tumorales n’avaient aucune trace de ce modèle moléculaire classique.

Au lieu du chromosome unique classique difforme et mal patché, ils ont vu que deux chromosomes avaient fusionné, étrangement proches des “points chauds” où se trouvent les gènes du cancer.

Comme dans le modèle de McClintock, ces chromosomes réarrangés avaient formé des ponts, sauf que, dans ce cas, le pont contenait deux chromosomes différents. Ce modèle distinctif était présent dans un tiers (244) des tumeurs dans leur analyse.

Lee et Park ont ​​réalisé qu’ils étaient tombés sur un nouveau mécanisme par lequel un chromosome “défiguré” est généré puis fracturé pour alimenter de mystérieux cas de cancer du sein.

Lorsque les chercheurs ont zoomé sur les points chauds de l’activation des gènes du cancer, ils ont noté que ces zones étaient proches des zones de liaison aux œstrogènes dans l’ADN.

Cela a offert un indice que l’œstrogène pourrait être impliqué d’une manière ou d’une autre dans le réarrangement génomique qui a conduit à l’activation du gène du cancer.

Lee et Park ont ​​suivi cette piste en menant des expériences avec des cellules cancéreuses du sein dans un plat. Ils ont exposé les cellules aux œstrogènes, puis ont utilisé l’édition de gènes CRISPR pour effectuer des coupes dans l’ADN des cellules.

Au fur et à mesure que les cellules réparaient leur ADN brisé, elles ont commencé une chaîne de réparation qui a abouti au même réarrangement génomique que Lee et Park avaient découvert dans leurs analyses génomiques.

On sait déjà que les œstrogènes stimulent la croissance du cancer du sein en favorisant la prolifération des cellules mammaires. Cependant, les nouvelles observations jettent cette hormone sous un jour différent.

Ils montrent que l’œstrogène est un acteur plus central dans la genèse du cancer car il modifie directement la façon dont les cellules réparent leur ADN.

Les résultats suggèrent que les médicaments supprimant les œstrogènes tels que le tamoxifène, qui sont souvent administrés aux patientes atteintes d’un cancer du sein pour prévenir une récidive de la maladie, agissent de manière plus directe que la simple réduction de la prolifération des cellules mammaires.

“À la lumière de nos résultats, nous proposons que ces médicaments puissent également empêcher les œstrogènes d’initier des réarrangements génomiques cancérigènes dans les cellules, ainsi que de supprimer la prolifération des cellules mammaires”, déclare Lee.

L’étude pourrait conduire à de meilleurs tests pour le cancer du sein. Par exemple, la détection de l’empreinte génomique du réarrangement chromosomique pourrait alerter les oncologues du retour de la maladie d’un patient.ajoute Lee.

Une approche similaire pour suivre la rechute de la maladie et la réponse au traitement est déjà largement utilisée dans les cancers hébergeant des translocations chromosomiques critiques, y compris certains types de leucémies.