Étude d’un médicament contre la schizophrénie comme nouvelle thérapie contre la démence

Une caractéristique commune à de nombreuses maladies neurodégénératives est le dépôt pathologique de protéines dans le cerveau. Ces agrégats de protéines provoquent la mort des cellules nerveuses et, par conséquent, le rétrécissement de zones cérébrales entières, ce qui se manifeste chez les personnes touchées par une démence progressive. La protéine dite tau est notamment impliquée dans le développement de maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer et la démence frontotemporale.

Une équipe de recherche dirigée par le professeur Dr Evgeni Ponimaskin, scientifique à l’Institut de neurophysiologie MHH, a déjà découvert que la transmission du signal via un récepteur spécifique de la sérotonine appelé 5-HT7R joue un rôle crucial dans ce processus.

Maintenant, en collaboration avec des scientifiques internationaux, l’équipe du MHH a étudié l’effet de l’antipsychotique amisulpride sur le récepteur. Le médicament, qui est approuvé pour le traitement de la schizophrénie, peut bloquer le 5-HT7R et ainsi empêcher l’accumulation pathologique de la protéine tau. L’effet de l’amisulpride a été testé avec succès dans différents modèles cellulaires ainsi que dans des modèles animaux de démence. Les résultats viennent d’être publiés dans la revue Alzheimer et démence.

L’activité basique soutenue stimule le dépôt de protéines

La sérotonine est une substance messagère qui contrôle un certain nombre de processus vitaux, tels que la coagulation du sang, les processus d’apprentissage ou le rythme veille-sommeil. Puisqu’elle influence également notre humeur, elle est connue sous le nom d’« hormone du bonheur ». La substance messagère médie ses effets en activant certains récepteurs liés à la membrane cellulaire. Ces récepteurs de la sérotonine se présentent sous différentes variantes et se retrouvent de plus en plus dans les régions du cerveau qui sont touchées par la démence.

Pour le récepteur 5-HT7R, le professeur Ponimaskin a déjà trouvé une activité basale élevée dans des études précédentes. “Cela signifie que le récepteur est actif en permanence, même sans que la sérotonine ne s’y lie”, explique le neurophysiologiste. Par son activité élevée, le 5-HT7R stimule une modification chimique des protéines tau qui favorise l’accumulation pathologique dans la cellule. Cependant, l’hyperactivité pathologique peut être arrêtée en utilisant des homologues, appelés agonistes inverses, pour bloquer la transmission du signal du récepteur.

Antipsychotique comme thérapie possible

L’équipe de recherche avait déjà breveté la classe de substances des agonistes inverses pour le traitement de la démence. Cependant, les agonistes connus des récepteurs inverses ne pouvaient jusqu’à présent être utilisés qu’en laboratoire et non en clinique. Par conséquent, dans leur publication actuelle, les chercheurs ont effectué un large criblage pharmacologique de médicaments déjà approuvés et ont étudié s’ils pouvaient influencer le récepteur de la sérotonine en tant qu'”effet secondaire”, pour ainsi dire.

“L’amisulpride antipsychotique s’est avéré être un puissant agoniste inverse des récepteurs 5-HT7R”, note le Dr Josephine Labus, qui a mené cette étude avec le professeur Ponimaskin. Il est vrai que les cellules nerveuses mortes ne pouvaient pas être réparées. Cependant, dans les premiers stades de la maladie, le médicament pourrait arrêter la démence ou même la prévenir complètement. L’effet thérapeutique de l’amisulpride a également été démontré, entre autres, dans les cellules nerveuses différenciées des cellules souches humaines présentant des mutations pertinentes pour la maladie.

“Maintenant, en coopération avec la clinique neurologique du LMU Munich et le Centre allemand des maladies neurodégénératives à Magdebourg, nous préparons un essai clinique de phase II pour tester l’effet de l’amisulpride dans le traitement des patients atteints de démence”, explique le professeur Ponimaskin. L’étude doit commencer avant la fin de cette année.