Synthèse en plusieurs étapes d’analogues du remdesivir : incorporation d’hétérocycles en position C-1′

Des études suggèrent que le fragment 1’β-CN du remdesivir se heurte stériquement au résidu Ser861 de l’ARN polymérase ARN-dépendante (RdRp), provoquant une terminaison de chaîne retardée dans le processus de réplication de l’ARN. Le remplacement de C1’β-CN par des hétérocycles à 5 chaînons tels que les tétrazoles, les oxadiazoles et les triazoles peut augmenter l’activité inhibitrice et le profil pharmacocinétique des C-nucléotides. La synthèse d’analogues C1 ‘intégrés au tétrazole, au triazole et à l’oxadiazole du remdesivir a été tentée en utilisant des voies de synthèse générales. Les composés finaux 26, 28et 29 n’a pas inhibé la réplication virale; cependant, les intermédiaires de synthèse, c’est-à-dire 27 et 50a présenté un IC₉₀ = 14,1 μM chacun. Le 1,2,4-oxadiazole substitué par trifluorométhyle 59 a montré un IC₉₀ de 33,5 µM. Ces travaux s’ajoutent aux preuves croissantes de l’impact médicinal bénéfique des nucléotides C disubstitués en C1,1′.