Une étude multi-laboratoires fait allusion aux avantages d’un médicament contre l’autisme testé depuis longtemps | Spectre

Le médicament arbaclofène atténue les comportements atypiques chez plusieurs modèles murins d’une maladie génétique liée à l’autisme, selon une nouvelle étude non publiée étude.

L’arbaclofène, qui atténue l’activité neuronale, a été considéré comme un traitement potentiel du syndrome du X fragile, et un essai clinique de 2012 a révélé qu’il améliorait les comportements sociaux chez les personnes atteintes de la maladie. Mais ces résultats n’ont pas tenu dans un procès ultérieur chez les enfants et les adultes atteints du syndrome. Les effets du médicament sur une population plus large de personnes autistes ont été mixte. Plus récemment, deux petits essais cliniques chez des enfants et des adolescents autistes ont révélé une certaine amélioration des comportements répétitifs et des habiletés motrices, mais pas des habiletés sociales.

Dans une étude de 2017, le médicament a amélioré la cognition dans deux modèles murins du syndrome de délétion 16p11.2 – une affection liée à l’autisme causée par la perte d’une partie du chromosome 16 et a atténué les problèmes sociaux dans l’un des modèles. Mais la diversité des modèles de souris et des plans d’étude rend difficile l’interprétation de ces résultats, dit Elizabeth Berry-Kravisprofesseur de pédiatrie et de sciences neurologiques au Rush University Medical Center de Chicago, Illinois, qui a travaillé sur les essais sur le X fragile mais n’a pas participé à la nouvelle étude.

De plus, les revues ont tendance à ne publier que des résultats positifs, ce qui donne l’impression que “le médicament fonctionne pour tout dans le modèle animal”, dit Berry-Kravis, “et puis la réalité frappe quand vous essayez de l’utiliser chez les gens”.

Les chercheurs de la nouvelle étude visaient à lutter contre ce biais de publication en réunissant un consortium de laboratoires pour tester l’arbaclofène de manière standardisée dans trois modèles de souris 16p11.2 différents, chacun hébergeant une version légèrement différente de la variante génétique. Les résultats, publiés sur bioRxiv en mai, ont montré que le médicament améliorait les problèmes cognitifs et comportementaux chez les souris.

C’était “très encourageant”, déclare l’investigateur de l’étude Brigitta Gunderson, chercheur principal à la Simons Foundation Autism Research Initiative. “Là où il y avait un phénotype à sauver – parmi les phénotypes que nous nous attendions à sauver – l’arbaclofène l’a sauvé.” (Spectre est financé par la Simons Foundation Autism Research Initiative, bien qu’indépendante sur le plan éditorial.)

jeDans deux des trois modèles de souris, les animaux ont montré des performances réduites lors d’un test de leur capacité à distinguer les objets nouveaux des objets familiers. Le traitement à l’arbaclofène, administré par l’eau de boisson, a amélioré ce déficit dans les deux modèles.

Chaque équipe a également effectué un autre test comportemental : soit un test de mémoire différent, un test de la fonction motrice ou un test de conditionnement de la peur. Les souris 16p11.2 ont obtenu des résultats inhabituels uniquement sur la tâche de la fonction motrice : elles ont pu rester sur une tige rotative plus longtemps que les souris de type sauvage, et l’arbaclofène n’a pas changé cela.

L’une des lignées de souris a également montré des comportements atypiques lorsqu’elle était placée dans un champ ouvert, selon l’analyse d’un quatrième laboratoire, qui a utilisé une approche d’apprentissage automatique non supervisée appelée MoSeq pour analyser les mouvements des animaux. L’arbaclofène a normalisé le comportement des souris modèles, a découvert l’équipe.

Chez l’homme, la sédation est l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté de l’arbaclofène, selon travail passé. Mais le médicament n’a pas semblé rendre les souris somnolentes ou lentes, d’après leurs mouvements suivis, et il n’a pas affecté de manière significative les autres comportements mesurés chez les souris modèles ou de type sauvage.

“Là où il y avait un phénotype à sauver – parmi les phénotypes que nous nous attendions à sauver – l’arbaclofène l’a sauvé.” Brigitta Gunderson

“L’essentiel est qu’il existe clairement une preuve de concept préclinique adéquate pour justifier les essais sur l’homme avec l’arbaclofène, compte tenu de son bon profil d’innocuité”, déclare Marc Oursprofesseur de neurosciences au Massachusetts Institute of Technology, qui a participé aux essais sur l’arbaclofène pour le syndrome du X fragile mais pas à la nouvelle étude.

OCe qui pourrait arriver dans ces essais sur l’homme, cependant, reste à voir. Le essai clinique de l’arbaclofène chez les personnes atteintes de délétion 16p11.2 recrute toujours des participants et ne devrait pas se terminer avant mars 2025. (Clinical Research Associates, une filiale de la Fondation Simons, détient les droits de brevet pour développer l’arbaclofène pour les affections neurodéveloppementales – y compris l’autisme et les maladies fragiles syndrome X – et parraine l’essai.)

Voir un certain niveau de réponse cohérente chez les souris 16p11.2 semble prometteur, dit Gundersen, en particulier face à “toutes ces différences subtiles qui peuvent causer des problèmes de reproductibilité dans les études de comportement de la souris”, telles que la variabilité entre les laboratoires et les lignées de souris. .

Berry-Kravis convient que l’approche de la nouvelle étude est un “bon pas dans la bonne direction”. Les résultats pourraient aider les chercheurs à comprendre «ce que le médicament fait et ne fait pas», dit-elle, et pourraient aider à sélectionner les paramètres d’essai clinique les plus pertinents, par exemple.

Mais, comme elle le fait remarquer, “cela ne résout pas le problème que les souris sont des souris et que les gens sont des gens”.