Une étude sur Xeroderma pigmentosum teste des oligonucléotides antisens artificiels comme thérapeutiques

Des chercheurs en génétique de l’Université de Nagoya, au Japon, se sont penchés sur les fondements génétiques d’une affection cutanée rare affectant les enfants et inhabituellement courante au Japon.

Dans l’article, “Les mutations fondatrices introniques profondes identifiées dans le gène ERCC4/XPF sont des cibles thérapeutiques potentielles pour une forme à haute fréquence de xeroderma pigmentosum”, publié dans PNASl’équipe trouve une cible thérapeutique potentielle pour la maladie avec des oligonucléotides antisens artificiels.

Xeroderma pigmentosum (XP) est une maladie génétique rare qui peut entraîner une sensibilité accrue à la lumière du soleil et un risque accru de tumeurs cutanées en raison d’une déficience du système de réparation de l’ADN responsable du traitement des photolésions induites par la lumière du soleil.

Les patients XP souffrent généralement de problèmes cutanés graves, notamment de photosensibilité, de peau sèche, d’anomalies de la pigmentation et d’un risque accru de cancer de la peau. Certains cas peuvent également présenter des symptômes neurologiques.

Les manifestations cliniques de XP varient en fonction des gènes affectés et des types de mutations. Alors que chaque forme de XP présente certaines des pathologies, les patients XP-F peuvent avoir la plupart ou la totalité des manifestations de la maladie à la fois.

La prévalence mondiale de XP est rare à environ 3 sur un million. Au Japon, les taux sont beaucoup plus élevés, 1 sur 22 000. Parmi les cas de XP, les incidents XP-F représentent environ 1 % dans le monde et 4 % au Japon, ce qui rend le XP-F 66 fois plus courant au Japon que la moyenne mondiale.

En partie parce que XP est une maladie si rare, elle reste sous-étudiée et les options de traitement sont limitées. Il est nécessaire d’améliorer la compréhension, le diagnostic et les cibles thérapeutiques potentielles pour XP, en particulier pour les variantes les plus rares comme XP-F.

L’étude a été menée sur une cohorte japonaise XP (taille de la cohorte identifiée uniquement comme “la plus grande”) et a identifié 17 cas de XP-F, qui avaient tous l’une des deux variantes du gène ERCC4/XPF. La première variante est une mutation fondatrice japonaise qui représente environ 10 % de tous les cas de XP japonais et provoque un épissage pré-ARNm incorrect. La deuxième mutation induit une polyadénylation alternative.

Les deux mutations entraînent une réduction de l’expression du gène ERCC4/XPF, entraînant une réduction significative de l’expression de la protéine XPF et un déficit de réparation de l’ADN dans les cellules des patients.

L’équipe a tenté de corriger les événements d’épissage anormaux dans les échantillons de cellules de patients grâce à des oligonucléotides antisens artificiels (ASO). Les ASO fonctionnent en se liant à des séquences d’ARNm spécifiques. Ils peuvent induire une dégradation, une modulation de l’épissage, une prévention de la traduction ou, dans ce cas, interférer avec des événements de traitement alternatifs de l’ARNm, qui peuvent inhiber ou réguler positivement la production de protéines en aval.

Après traitement avec les ASO, l’expression de la protéine XPF a été récupérée au niveau normal, indiquant que les ASO ont efficacement restauré l’expression de l’ARNm. L’étude démontre que les oligonucléotides antisens spécifiquement conçus pour ces mutations peuvent restaurer l’expression de la protéine XPF et la capacité de réparation de l’ADN dans les cellules des patients XP-F.

Alors que les ASO sont actuellement développés et testés pour une variété de maladies génétiques, l’application dans l’étude actuelle illustre comment les études génétiques peuvent ouvrir la voie à la recherche de cibles thérapeutiques même pour les maladies les plus rares.