Effets différentiels du remdesivir et du lumacaftor sur les canaux hERG homomériques et hétéromériques

Abstrait

Le gène humain lié à l’éther-a-go-go (hERG) code pour la sous-unité porogène du canal qui conduit le K retardé à activation rapide⁺ courant (je_Kr) dans le coeur. Le canal hERG est important pour la repolarisation cardiaque et la réduction de son expression dans la membrane plasmique due à des mutations provoque le syndrome du QT long de type 2 (LQT2). En tant que tel, la promotion de l’expression de la membrane hERG est une stratégie pour sauver la fonction du canal mutant. Dans la présente étude, nous avons appliqué des techniques de patch-clamp, de Western blots, d’immunocytochimie et de PCR de transcription inverse quantitative (RT-qPCR) pour étudier les effets de sauvetage de deux médicaments, le remdesivir et le lumacaftor, sur le trafic des canaux hERG mutants défectueux. Comme notre groupe a récemment signalé que le médicament antiviral remdesivir augmente l’expression actuelle et de surface hERG de type sauvage (WT), nous avons étudié les effets du remdesivir sur le trafic des mutants hERG défectueux LQT2 causant G601S et R582C exprimés dans les cellules HEK293. Nous avons également étudié les effets du lumacaftor, un médicament utilisé pour traiter la fibrose kystique qui favorise le trafic de la protéine CFTR et s’est avéré capable de sauver l’expression membranaire de certaines mutations hERG. Nos résultats montrent que ni le remdesivir ni le lumacaftor n’ont sauvé l’expression actuelle ou à la surface cellulaire des mutants homomériques G601S et R582C. Cependant, le remdesivir a diminué tandis que le lumacaftor a augmenté l’expression actuelle et à la surface cellulaire des canaux hétéromères formés par WT hERG et le mutant G601S ou R582C hERG. Nous avons conclu que les médicaments peuvent affecter différemment les canaux hERG homomères WT et hétéromères WT + G601S (ou WT + R582C). Ces résultats élargissent notre compréhension de l’interaction médicament-canal et peuvent avoir des implications cliniques pour les patients présentant des mutations hERG.

Déclaration d’importance Diverses mutations naturelles dans un canal potassique cardiaque appelé hERG peuvent altérer la fonction du canal en diminuant l’expression du canal de surface cellulaire, entraînant des perturbations électriques cardiaques et même une mort cardiaque subite. La promotion de l’expression à la surface cellulaire des canaux hERG mutants représente une stratégie pour sauver la fonction des canaux. Ce travail démontre que des médicaments tels que le remdesivir et le lumacaftor peuvent affecter différemment les canaux hERG mutants homomères et hétéromères, qui ont des implications biologiques et cliniques.