Des chercheurs du MIT ont découvert que la protéine Tau, liée aux maladies neurodégénératives, forme plus facilement des filaments nocifs lorsque ses extrémités sont coupées, et que sa flexibilité contribue aux formes variées de ces filaments. Ils ont identifié une séquence d’acides aminés qui pourrait être ciblée par des médicaments pour empêcher la formation de ces filaments.
Une nouvelle étude montre que les versions tronquées de la protéine Tau sont plus susceptibles de former les filaments collants observés dans le cerveau des personnes atteintes
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De nombreuses maladies neurodégénératives, dont la maladie d’Alzheimer, sont caractérisées par des protéines enchevêtrées appelées fibrilles Tau. Dans une nouvelle étude,
” data-gt-translate-attributes=”[{“attribut=””>MIT[{“attribute=””>MIT les chimistes ont pu mieux comprendre comment ces fibrilles se forment et ont identifié une cible potentielle pour les médicaments qui pourraient interférer avec cette formation.
Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont découvert qu’un segment de la protéine Tau est plus flexible que prévu, et cette flexibilité aide les fibrilles à prendre une variété de formes différentes. Ils ont également montré que ces fibrilles sont plus susceptibles de se former lorsque les extrémités de la protéine Tau sont coupées.
“Ce clivage des protéines se produit relativement tôt dans la maladie d’Alzheimer, et cela contribue à accélérer l’agrégation, ce qui n’est pas souhaitable”, explique Mei Hong, professeur de chimie au MIT et auteur principal de la nouvelle étude.
Dans le cerveau affecté par la maladie d’Alzheimer, des collections anormales de la protéine tau s’accumulent et forment des enchevêtrements (vus en bleu) dans les neurones, nuisant à la communication synaptique entre les cellules nerveuses. Crédit : Institut national sur le vieillissement, NIH
Les chercheurs ont également identifié une séquence de
Les acides aminés sont un ensemble de composés organiques utilisés pour fabriquer des protéines. Il existe environ 500 acides aminés naturels connus, bien que seulement 20 apparaissent dans le code génétique. Les protéines sont constituées d’une ou plusieurs chaînes d’acides aminés appelées polypeptides. La séquence de la chaîne d’acides aminés amène le polypeptide à se plier en une forme qui est biologiquement active. Les séquences d’acides aminés des protéines sont codées dans les gènes. Neuf acides aminés protéinogènes sont appelés "essentiel" pour les humains parce qu’ils ne peuvent pas être produits à partir d’autres composés par le corps humain et doivent donc être consommés comme nourriture.
” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>acidesaminés[{“attribute=””>aminoacids qui semble aider la protéine Tau à se plier dans différentes directions, ce qui, selon eux, pourrait constituer une bonne cible pour les médicaments qui interféreraient avec la formation d’enchevêtrements Tau.
Nadia El Mammeri, postdoc au MIT, est l’auteur principal de l’étude, qui a été publiée le 14 juillet dans la revue
Les chimistes du MIT ont déterminé qu’un segment de la protéine Tau, R2, est beaucoup plus flexible que les autres segments, ce qui permet à la protéine Tau de prendre différentes conformations dans différentes conditions. Crédit : Avec l’aimable autorisation des chercheurs
Les chercheurs se sont concentrés sur le noyau central de la protéine Tau, où des brins de protéines pliés appelés feuillets bêta créent une structure très rigide. Ce noyau est réservé par des segments de disquette. Alors que la structure exacte de ces segments souples est inconnue, les chercheurs ont utilisé la microscopie électronique pour montrer qu’ils forment une « couche floue » qui entoure le noyau central.
Pour explorer ce qui se passe lorsque ces segments terminaux sont perdus, comme cela arrive souvent dans la maladie d’Alzheimer, les chercheurs les ont coupés et ont ensuite utilisé la RMN pour analyser la structure protéique résultante. Sans ces segments souples, les chercheurs ont découvert que les noyaux rigides formaient des filaments beaucoup plus facilement. Cela suggère que la couche floue aide à empêcher la protéine de former des filaments, ce qui pourrait avoir un effet protecteur contre les maladies neurodégénératives.
“Ce que cela vous dit, c’est que la couche floue de la protéine naturelle a en fait un rôle protecteur. Il ralentit la formation de fibrilles. Une fois que vous supprimez ces sections, le processus d’agrégation se déroule beaucoup plus rapidement », explique Hong.
Flexibilité des protéines
Les chercheurs ont également découvert que la répétition R3, qui constitue une grande partie du noyau rigide, est elle-même très rigide. Cependant, la répétition R2, qui constitue le reste du noyau, est plus flexible et peut produire différentes conformations, en fonction des conditions environnementales telles que la température.
“Cette découverte met en évidence la façon dont l’environnement influence la forme et la forme de l’agrégat au niveau atomique, de la même manière qu’un caméléon adapte sa couleur à l’environnement. De petits changements de température suffisent à modifier la forme générale de l’agrégat, ce qui doit être considéré comme étonnant et généralement non observé dans les systèmes fonctionnels », explique Roland Riek, professeur de chimie et de biosciences appliquées à l’ETH Zurich, qui n’a pas participé à l’étude.
Dans différentes conditions, R2 peut exister sous forme de segment droit ou articulé, ont montré les chercheurs. Ils pensent que cette flexibilité conformationnelle peut expliquer les légères différences de structure observées dans les protéines Tau trouvées dans différentes maladies, notamment la maladie d’Alzheimer, la dégénérescence corticobasale et la maladie des grains argyrophiles.
Dans la répétition R2, les chercheurs ont également identifié une séquence de six acides aminés qui semblent rendre la structure plus flexible que les autres segments R. Cette région pourrait offrir une cible accessible pour les médicaments qui inhiberaient la formation de fibrilles Tau, dit Hong.
“Cette région de R2 est conformationnellement plastique, donc c’est peut-être un endroit vulnérable qui pourrait être ciblé par des médicaments à petites molécules”, dit-elle. “La région R3 est si stable et rigide qu’il est probablement très difficile de désagréger les fibrilles Tau en se concentrant sur cette partie.”
Les chercheurs prévoient maintenant d’explorer s’ils peuvent générer des structures Tau qui correspondent plus étroitement aux structures des protéines Tau prélevées dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives, en tronquant la protéine à des endroits spécifiques ou en ajoutant des modifications chimiques qui ont été liées à ces maladies.
Référence : « Structures des fibrilles amyloïdes de tau : plasticité conformationnelle de la deuxième répétition de liaison aux microtubules » par Nadia El Mammeri, Pu Duan, Aurelio J. Dregni et Mei Hong, 14 juillet 2023, Avancées scientifiques.
DOI : 10.1126/sciadv.adh4731
La recherche a été financée par le
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