Du COVID asymptomatique au COVID long : fondements génétiques

Aujourd’hui dans Nature, un rapport révolutionnaire et convaincant sur la génomique expliquant pourquoi certaines personnes ne manifestent pas de symptômes de COVID. Et la semaine dernière, deux papiers (ici et ici) sur la génétique du Long COVID. Cela représente des sondes génétiques pour l’extrême du spectre clinique – de l’absence de symptômes d’infection par le SRAS-CoV-2 au développement d’une maladie chronique débilitante. Dans cette édition de Ground Truths, je passerai en revue les trois nouvelles études et contextualiserai leur importance.

La génomique des personnes sans symptômes de COVID

Depuis le début de la pandémie, le COVID asymptomatique m’intéresse particulièrement, étant donné son rôle central dans la propagation des infections et la probabilité que la génétique de l’hôte protège certaines personnes contre la maladie. Mon collègue, Danny Oran, et moi avons beaucoup écrit sur ce sujet, avec des articles de synthèse dans Annales de médecine interne, avec un taux d’estimation global d’environ 30 %. Nous nous sommes tous demandé pourquoi certaines personnes, même après une exposition étroite et prolongée à d’autres personnes atteintes d’une maladie COVID importante, ne développent jamais de symptômes.

Afin d’identifier les variants génomiques susceptibles de jouer un rôle dans ces phénotypes cliniques, une étude d’association à l’échelle du génome (GWAS) est réalisée. Idéalement, des milliers de personnes bien caractérisées (asymptomatiques vs symptomatiques, COVID long ou complètement rétablies) sont définies avec précision, et une puce génétique, qui teste > 1 million de variantes communes à travers le génome, est utilisée pour trouver une association de toute variante avec la condition d’intérêt. Lorsqu’il existe une signification à l’échelle du génome, c’est-à-dire après une correction (de Bonferroni) pour le grand nombre de comparaisons statistiques, la découverte représente une association et non une relation causale. Pour aider à établir la cause et l’effet, il est nécessaire (mais pas suffisant) de faire des études fonctionnelles qui évaluent directement la biologie de la variante.

Dans le Nature article, par Jill Hollenbach et ses collègues, trois cohortes ont été évaluées. Le groupe de découverte provenait d’une étude sur une application pour smartphone qui suivait les symptômes et les résultats du COVID (“Citizen Science”) pour près de 30 000 participants (plus de 1 400 asymptomatiques avec un test positif). La confirmation a été obtenue dans deux autres cohortes qu’un locus de l’antigène leucocytaire humain (HLA) à fonction immunitaire – HLA-B * 15: 01 – était fortement associé à l’absence de symptômes en développement. Comme indiqué ci-dessous sous forme graphique et tabulaire, l’odds ratio d’asymptomatique à symptomatique était d’environ 2,5 fois pour cet allèle. Cela a résisté à l’ajustement des conditions comorbides et des différences de sexe et d’âge, et l’ampleur et la directionnalité étaient constantes dans les trois cohortes. Notez (dans le tableau, cohorte de découverte ci-dessous) que les personnes ayant deux copies de l’allèle HLA-B * 15: 01 avaient une probabilité de plus de 8 fois de rester asymptomatiques, ce qui renforce l’importance de cette découverte avec une relation gène-dose .

L’association de l’allèle HLA a été poussée plus loin par des études fonctionnelles des cellules T (répertoire des cellules TCR-T) pour démontrer que les individus en bonne santé avec l’allèle protecteur qui n’avaient pas été infectés par le SRAS-CoV-2 (échantillons prépandémiques), mais étaient auparavant exposés à d’autres coronavirus, qui partagent des séquences génétiques avec le SRAS-CoV-2 (en particulier les épitopes NQK-Q8 homologues). En conséquence, il est probable que la réactivité croisée des lymphocytes T soit l’explication biologique de la protection contre la maladie COVID.

Cette hypothèse a été examinée plus en détail avec les structures cristallines de HLA-B * 15: 01, qui ont montré que le peptide NQK-Q8 – du SRAS-CoV-2 – partageait la même capacité que NQK-A8 (d’autres coronavirus) à stabiliser le HLA molécule d’allèle et étaient dans la même confirmation liée (Figure ci-dessous). Cela a poussé l’histoire de la réactivité croisée des lymphocytes T mémoire un peu plus loin.

Une limitation majeure était que les résultats se limitent aux personnes d’ascendance européenne, avec la suggestion, à partir du petit nombre d’individus noirs évalués, que cela pourrait se répercuter sur d’autres ancêtres. Le statut asymptomatique est un phénotype difficile à définir avec précision, car certaines personnes présentent des symptômes si légers qu’elles ne sont pas reconnues, ou d’autres développent des symptômes plus tard, mais les auteurs ont tout fait pour être certains que le statut autodéclaré était authentique. Il existe des parallèles notables entre les conclusions du présent rapport et des études antérieures sur VIH et hépatite B et les virus C, de sorte que des allèles HLA spécifiques sont impliqués dans le contrôle de la charge virale. Enfin, identifier la base de la réactivité croisée des lymphocytes T et de la protection contre le COVID a des implications pour de meilleurs vaccins et traitements à l’avenir. L’image ci-dessous créée par les auteurs aide à décrire simplement l’importance de leur découverte.

La génomique du long COVID

Sous forme de préimpression, Lammi et ses collègues ont publié leurs résultats GWAS de plus de 6400 personnes atteintes de Long COVID et de plus d’un million de cas témoins, dérivés de 24 études dans 16 pays, comme résumé ci-dessous avec le graphique de Manhattan et de nombreuses comparaisons cas-témoins avec rapports de cotes. Seulement le FOXP4 le locus du gène sur le chromosome 6 a atteint une signification statistique, et les auteurs ont analysé le phénotype du lien génomique Long COVID en utilisant à la fois des critères larges (auto-rapportés ou déclarés par le clinicien) et stricts (test vérifié). Le même locus a déjà été associé à des COVID graves, à la fonction pulmonaire, au cancer et à d’autres phénotypes importants. Le risque de la clé FOXP4 La variante de locus, avec une fréquence allélique de 4,2 %, était, au total, de 1,6 fois pour son association avec Long COVID. Cette fréquence d’allèles variait considérablement selon les différentes ascendances et ethnies (jusqu’à 36% chez les Asiatiques de l’Est), mais l’association significative s’est maintenue entre eux.

Le FOXP4 Le gène, un facteur de transcription, est largement exprimé dans le corps, dans presque tous les tissus, et la variante d’intérêt a été associée à une expression accrue dans les poumons et l’hypothalamus. L’examen des ressources de données pour le séquençage unicellulaire et les composants régulateurs du génome a également mis en évidence l’importance fonctionnelle potentielle de la FOXP4 une variante. Une analyse avec randomisation mendélienne a permis d’écarter l’effet confondant de la sévérité du COVID sur le phénotype du Long COVID et l’association avec FOXP4. Bien qu’il y ait encore des opposants (c’est si difficile à croire, mais vrai) à l’existence du phénotype Long COVID, le fait qu’il existe plusieurs moyens qui ont été établis pour aider à prévenir cette condition (vaccination, Paxlovid et metformine) que je précédemment examiné et maintenant un résultat GWAS clair, cela réaffirme fortement que même avec la mosaïque de symptômes et de sous-phénotypes, une partie de la sensibilité biologique de Long COVID peut être identifiée. Oui, le fait que Long COVID ait un fondement génomique et de multiples façons de le prévenir, bien au-delà de la connaissance du grand nombre de personnes qui en souffrent, nous renseigne incontestablement sur la véracité de cette condition. Si d’autres études reproduisent FOXP4 et prolonger les études fonctionnelles initiales, une voie rationnelle vers un traitement efficace pourrait alors être tracée.

L’autre étude génomique (GWAS) de Long COVID est également sous forme de préimpression, publiée par Krystyna Taylor et ses collègues, employés de la société britannique PrecisionLife. Contrairement à la FOXP4 papier, il n’y a pas de locus qui atteignent un niveau élevé de signification statistique (comme la ligne horizontale rouge, log10(P) de 7 ou 8, axe Y). Cette étude a examiné à la fois le COVID sévère et le COVID long ; pour ce dernier, il ne comptait que 477 cas et 909 témoins. Néanmoins, il a suggéré que 73 variantes pourraient être associées à Long COVID, dont la plupart avaient des associations antérieures avec des conditions neurologiques ou cardio-métaboliques, et neuf des variantes se chevauchaient avec une association avec mencéphalomyélite yalgique/syndrome de fatigue chronique. C’est une étude beaucoup plus faible que la FOXP4 rapport, qui aide à différencier le premier en tant que véritable GWAS.

Dans le contexte

Plus de 3 ans après le début de notre exposition au SRAS-CoV-2, nous constatons des progrès d’une importance cruciale pour comprendre l’hétérogénéité marquée des raisons pour lesquelles certaines personnes, même après des preuves d’infection, échappent à la maladie COVID, tandis que d’autres développent une maladie prolongée, souvent assez débilitante . Notre compréhension de la biologie de la protection contre la maladie COVID ou de la sensibilité accrue au long COVID est encore incomplète, mais nous constatons des avancées majeures dans la compréhension. La découverte de l’allèle protecteur HLA-B * 15: 01 est particulièrement frappante, avec des expériences fonctionnelles supplémentaires sur les lymphocytes T pour aider à identifier la cause et l’effet, et l’impact de deux copies de cette variante portant une probabilité > 8 fois de rester asymptomatique. D’autre part, le FOXP4 la découverte de variantes, bien que dérivée de l’agrégation de nombreuses études et montrant une cohérence entre elles pour un risque accru de 60% de Long COVID, reste plus au niveau de l’association plutôt qu’établie comme une variante causale. Ces études ne sont pas faciles à faire, car elles impliquent un phénotypage précis d’un grand nombre de participants (les deux phénotypes ici de COVID asymptomatique et long ne sont pas simples), l’obtention de leurs échantillons biologiques et l’analyse de leurs données génomiques, et la réalisation d’études fonctionnelles pour interroger le gène variantes statistiquement significatives. Le travail, cependant, nous a aidés à aller à la base de ces conditions, et même plus loin, pour le COVID asymptomatique, pour nous guider vers de meilleurs traitements et vaccins pour l’avenir. Il y aura plus de locus génomiques qui seront validés à l’avenir pour les deux conditions à mesure que d’autres études GWAS et génomiques fonctionnelles seront rapportées. Il est passionnant de découvrir pourquoi notre réponse à ce virus est si variable et, espérons-le, des progrès constants nous en diront plus sur la façon dont nous pouvons aider les gens à ne jamais tomber malades ou à prévenir la maladie chronique de ce virus.

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Eric Topol, MD, est rédacteur en chef de Medscape.

Cette histoire est apparue à l’origine sur Ground Truths, une sous-pile d’Eric Topolet est reproduit avec permission.

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