Déjouer la résistance fongique – Les scientifiques découvrent une nouvelle façon de vaincre les champignons mortels

Des scientifiques du RIKEN Centre for Sustainable Research Science (CSRS) et de l’Université de Toronto ont découvert une nouvelle façon de lutter contre les infections fongiques. Cette approche cible la capacité des champignons à produire des acides gras, le principal composant des graisses.

Alors que la résistance aux médicaments antifongiques traditionnels continue de croître, cette stratégie innovante est particulièrement précieuse, compte tenu de son mécanisme unique et de son impact étendu sur divers champignons.

” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>espèce[{“attribute=””>species. Les résultats de l’étude ont été publiés dans la revue scientifique Biologie Chimique Cellulaire.

La plupart d’entre nous connaissent le pied d’athlète, un problème de santé relativement inoffensif qui peut être résolu par une visite à la pharmacie. Mais d’autres infections fongiques sont plus graves, et le Candidose, Cryptocoqueet Aspergillus types de champignons sont responsables de millions de décès chaque année. Comme la résistance bactérienne aux antibiotiques, la résistance fongique aux médicaments augmente également dans le monde entier, et le nombre de morts augmentera probablement dans un proche avenir à moins que quelque chose ne soit fait maintenant.

Actuellement, il n’existe que trois grandes classes de médicaments antifongiques, et tous agissent en détruisant la barrière qui entoure les cellules fongiques. Paradoxalement, même s’ils s’attaquent tous à la barrière, les traitements actuels sont en réalité très spécifiques, c’est-à-dire que ce qui tue une espèce de champignon peut ne pas en tuer une autre.

Un champignon (C. néoformans) cultivées dans trois conditions : non traitées, traitées avec une dose sublétale de l’inhibiteur de synthase d’acide gras NPD6433 et traitées avec un fluconazole. Le nombre et la virulence des champignons ont été réduits avec le traitement NPD6433. 1 crédit

Le groupe de chercheurs a voulu trouver un autre moyen de lutter contre les champignons nuisibles, qui serait utile contre de nombreuses espèces. Leur approche consistait d’abord à cribler le dépôt de produits naturels RIKEN (NPDepo) structurellement diversifié contre quatre levures pathogènes – trois Candidose et une Cryptocoque espèces – qui ont été identifiées comme des agents pathogènes humains critiques par l’Organisation mondiale de la santé. Ils cherchaient quelque chose qui affecterait les quatre espèces, ce qui indiquerait qu’il pourrait être efficace contre un large éventail de champignons.

Le criblage a identifié plusieurs composés qui réduisaient la croissance fongique d’au moins 50% dans chacune des quatre espèces, et après avoir éliminé ceux qui étaient déjà connus, les chercheurs se sont retrouvés avec trois nouvelles possibilités. Parmi ces trois, le moins toxique pour les cellules humaines a également réduit la croissance de Aspergillus fumigatus, une moisissure fongique extrêmement courante qui est mortelle pour les personnes immunodéprimées. Le nom donné à ce composé dans le RIKEN NPDepo est NPD6433. L’étape suivante consistait à découvrir ce qu’il faisait.

Pour près de 1000 gènes différents, les chercheurs ont examiné dans quelle mesure NPD6433 supprimait la croissance de la levure lorsqu’il manquait une copie du gène à la levure. Ils ont découvert que la réduction d’un seul gène, gras

” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>acide[{“attribute=””>acid synthase, a rendu la levure plus sensible au NPD6433. Ce résultat signifie que le NPD6433 agit probablement en inhibant synthétase d’acide gras et empêche ainsi la fabrication d’acides gras à l’intérieur des cellules fongiques. D’autres expériences ont montré que le NPD6433 et la cérulénine, un autre synthétase d’acide gras inhibiteur, ont été capables de tuer de nombreuses espèces de levures dans la culture.

L’expérience finale a testé l’efficacité du traitement NPD6433 dans un organisme modèle de laboratoire vivant, le ver Caenorhabditis elegans– qui a été infecté par une levure pathogène qui peut provoquer une infection systémique chez l’homme après avoir envahi les intestins. C. elegans a été choisi parce qu’il a un tractus intestinal qui fonctionne comme le nôtre. Les tests ont montré que le traitement des vers infectés avec NPD6433 réduisait les décès d’environ 50 %. Fait important, cela était vrai chez les vers infectés par des levures qui étaient résistants à un médicament antifongique standard.

“Les champignons résistants aux médicaments sont un problème croissant, et les pistes de développement de nouveaux médicaments offrent de l’espoir contre ces agents pathogènes en évolution”, déclare Yoko Yashiroda, auteur principal de l’étude au RIKEN CSRS. “Notre recherche indique que cibler la synthèse des acides gras est une stratégie thérapeutique alternative prometteuse pour les infections fongiques et qui pourrait ne pas nécessiter de solutions sur mesure pour chaque espèce.”

Référence : “Identification des indoles de triazényle en tant qu’inhibiteurs de la biosynthèse des acides gras fongiques avec une activité à large spectre” par Kali R. Iyer, Sheena C. Li, Nicole M. Revie, Jennifer W. Lou, Dustin Duncan, Sara Fallah, Hiram Sanchez, Iwona Skulska, Mojca Mattiazzi Ušaj, Hamid Safizadeh, Brett Larsen, Cassandra Wong, Ahmed Aman, Taira Kiyota, Mami Yoshimura, Hiromi Kimura, Hiroyuki Hirano, Minoru Yoshida, Hiroyuki Osada, Anne-Claude Gingras et Leah E. Cowen, 26 juin 2023 , Biologie Chimique Cellulaire.
DOI : 10.1016/j.chembiol.2023.06.005