Nouvelle conception moléculaire pour une efficacité et une sécurité améliorées en radiothéranostique

La radiothéranostique incarne la convergence des produits radiopharmaceutiques diagnostiques et thérapeutiques dans une plateforme unifiée. Dans le traitement du cancer, les procédures radiothéranostiques impliquent généralement l’utilisation d’anticorps qui se lient à des protéines présentes en abondance à la surface des cellules cancéreuses. Les anticorps sont marqués avec un radio-isotope approprié, ce qui facilite les procédures d’imagerie utilisées pour diagnostiquer le cancer et peut être utilisé pour cibler les cellules cancéreuses et les bombarder de rayonnements mortels comme forme de traitement.

Bien que les anticorps radiomarqués soient prometteurs comme traitement du cancer, plusieurs obstacles entravent leur application clinique. L’obstacle le plus notable est la lenteur de la clairance sanguine, qui entraîne des toxicités pour la moelle osseuse. Pendant ce temps, les fragments d’anticorps radiomarqués présentent une clairance sanguine rapide, mais provoquent une accumulation et une clairance lente des particules radiomarquées (ou radiométabolites) des reins, également appelée rétention rénale.

Le défi posé par la radioactivité élevée dans les reins due aux fragments d’anticorps radiomarqués, affectant de manière préjudiciable à la fois la précision du diagnostic et les résultats du traitement, a entravé le progrès des applications de la radiothéranostique pendant plus de trois décennies.

Récemment, des chercheurs en chimie médicinale de l’Université japonaise de Chiba ont développé de nouveaux fragments d’anticorps radiomarqués et les ont testés sur un modèle murin. Ils ont découvert que les nouveaux fragments d’anticorps marqués aux radio-isotopes facilitent l’élimination rapide des radiométabolites résultants des reins murins. Plus précisément, l’équipe a développé des réactifs à base d’acide 1,4,7,10-tétraazacyclododécane-1,4,7,10-tétraacétique (DOTA) pour des applications radiothéranostiques. Leur étude a été publiée dans le Journal de chimie médicinale.

Interrogé sur leur nouvelle conception moléculaire, le Dr Hiroyuki Suzuki, auteur principal de l’étude de la Graduate School of Pharmaceutical Sciences de l’Université de Chiba, explique : “Nous avons développé un fragment d’anticorps radiomarqué qui a réduit les niveaux de radioactivité rénale, où nous avons utilisé DOTA comme partie de radiomarquage. DOTA est un chélateur prometteur, où un chélateur est une molécule qui forme un complexe stable avec un ion métallique, tel qu’un radiométal ; cela trouverait des applications radiothéranostiques potentielles. ”

L’équipe a également développé un dérivé DOTA supplémentaire et testé son efficacité à l’aide d’un modèle murin.

Des recherches antérieures publiées par le même groupe ont abordé la question de la rétention rénale en concevant une stratégie de « bordure en brosse rénale ». Cela impliquait l’introduction d’une liaison clivable par une enzyme – une liaison chimique qui ne peut être rompue que par certaines enzymes – entre le radiomarqueur et le fragment de conjugaison qui le relie à l’anticorps. Les enzymes présentes sur la membrane en brosse libérée par les reins reconnaissent et brisent cette liaison, permettant ainsi l’élimination rapide des radiométabolites par l’urine.

En s’appuyant sur la stratégie de la bordure en brosse rénale, l’équipe du Dr Suzuki a développé de nouveaux fragments d’anticorps radioiodés dotés de liaisons clivables par des enzymes. Après avoir injecté les réactifs à base de DOTA nouvellement développés à des souris porteuses de tumeurs, l’équipe a réalisé une imagerie physiologique à l’aide d’une tomodensitométrie à émission monophotonique, qui détecte le rayonnement gamma émis par les produits radiopharmaceutiques injectés.

Des expériences menées sur des souris de laboratoire ont montré une excrétion rénale rapide des radiométabolites générés. Tout particulièrement, l’un des fragments d’anticorps radiomarqués ([¹¹¹In]En-DO3AjeBu-Bn-FGK-Fab) ont montré une accumulation substantielle dans les tumeurs murines, ce qui met en évidence leur potentiel en tant qu’outil de diagnostic efficace, ouvrant la voie à une future évaluation clinique. Bien que les auteurs de l’étude admettent la nécessité d’efforts supplémentaires pour confirmer son applicabilité à la thérapie, leurs résultats montrent des applications cliniques prometteuses.

Par conséquent, cette recherche pourrait accélérer les progrès de la radiothéranostique, en combinant une précision diagnostique améliorée et une thérapie tout en minimisant les effets secondaires potentiels. « Cette étude contribuera au développement de produits radiopharmaceutiques capables de fournir des radiothéranostiques capables d’établir un diagnostic et un traitement plus précis avec des effets secondaires réduits. Les radiothéranostiques peuvent contribuer à des approches médicales personnalisées avec d’énormes avantages pour les patients traités », conclut le Dr Hiroyuki Suzuki.