Un LCR sain regorge de lipoprotéines diverses

08 septembre 2023

Dans le sang, les lipoprotéines transportent le cholestérol et d’autres lipides vers les cellules du corps. Dans le liquide céphalo-rachidien, ils peuvent faire la même chose, mais comme ils y sont 200 fois plus dilués, les scientifiques en savent peu sur eux. Aujourd’hui, John Melchior du Pacific Northwest National Laboratory à Richland, Washington, et ses collègues ont surmonté cet obstacle. Ils ont découvert un large éventail de lipoprotéines dans le LCR, qui dépasse même celle du sang. Dans le Science Translational Medicine du 31 août, les scientifiques ont signalé 10 classes de lipoprotéines du LCR de tailles différentes, pour un total de 303. Ces lipoprotéines sont impliquées dans des processus liés à la neurodégénérescence, notamment l’inflammation, les réponses immunitaires, la cicatrisation des plaies et la fonction synapse.

D’autres scientifiques ont salué le travail. “[It] représente un progrès significatif dans notre compréhension des protéines présentes dans les particules lipoprotéiques du LCR humain », a écrit Tobias Hartmann, de l’Université de la Sarre à Homburg, en Allemagne. René Frank, de l’Université de Leeds, au Royaume-Uni, a noté que certaines des protéines contenues dans ces particules ont été associées à la maladie d’Alzheimer. “[This study is] un trésor d’informations biochimiques sur la composition protéique du LCR d’un donneur humain cognitivement normal et le profil de taille de [its] particules lipoprotéiques et vésicules extracellulaires », a-t-il écrit. “… Il pourrait être passionnant d’étendre cette étude élégante du LCR humain à celle provenant de donneurs vivants atteints de la maladie d’Alzheimer, en la comparant avec le LCR provenant de donneurs témoins sains et cognitivement normaux, appariés en fonction de l’âge.” (Commentaires ci-dessous.)

Les lipoprotéines plasmatiques se déclinent en quatre saveurs : ultra-basse densité, très faible densité (VLDL), basse densité (LDL) et haute densité (HDL). Les lipoprotéines comprennent, vous l’aurez deviné, les graisses (les phospholipides entourant un noyau de cholestérol et de triglycérides) et les protéines, généralement les apolipoprotéines. Leur composition varie considérablement, les HDL abritant jusqu’à 285 types de protéines (examiné par Davidson et al., 2022). Jusqu’à présent, le Liste des lipoprotéines du LCR j’en avais un maigre six, tous des apolipoprotéines.

Pour sonder le lipoprotéome du LCR, le premier auteur Nathaniel Merrill a analysé des échantillons regroupés de LCR humain disponibles dans le commerce. Il a ajouté des lipides fluorescents pour marquer les lipoprotéines, ce qui les a rendues plus détectables. Ensuite, il a utilisé la chromatographie d’exclusion de taille (SEC) à haute résolution pour les séparer sur trois colonnes tandem, suivie d’une spectrométrie de masse pour identifier les protéines (voir l’image ci-dessous).

Voilà, les lipoprotéines. Après les avoir marquées avec un lipide fluorescent, les lipoprotéines ont été séparées par chromatographie d’exclusion stérique. Un agent d’élimination des lipides (LRA) n’a laissé que les protéines, qui ont ensuite été digérées avec de la trypsine et analysées par spectrométrie de masse. [Courtesy of Merrill et al., Science Advances, 2023.]

Merrill a détecté 10 groupes de lipoprotéines de tailles différentes : un gros VLDL et un gros LDL, sept HDL petits à moyens et un très petit HDL. Sur les 303 protéines, la moitié n’avait pas été détectée dans les particules lipoprotéiques du sang. Les plus abondants d’entre eux comprenaient la sérine protéase kallicréine-6, la sécrétogranine-1 liée au neurotransmetteur et le précurseur du neuropeptide VGF. Les protéines spécifiques du LCR ne représentaient que 15 pour cent de la teneur totale en lipoprotéines. Les lipoprotéines les plus abondantes dans le LCR ont également été trouvées dans le sang, par exemple APOA1, APOA2, APOE et APOJ, également appelée clusterine.

Pour les auteurs, cela signifie que les protéines spécifiques du CSF pourraient s’ancrer sur les particules lipoprotéiques pour leur conférer des fonctions spécifiques. Ces protéines ont été éluées de la colonne SEC en pics uniques, ce qui indique qu’elles ont fait du stop avec une seule classe de lipoprotéines. Dans le même temps, les apolipoprotéines ont agi comme échafaudages primaires pour former les particules, éluant avec la plupart des espèces de lipoprotéines présentes dans les échantillons.

Que pourraient faire ces protéines dans le cerveau ? L’ontologie des gènes les a répartis en 15 groupes fonctionnels, comprenant les réponses immunitaires, l’inflammation, la cicatrisation des plaies, la protéolyse et le développement neurologique. De nombreuses protéines spécifiques du CSF appartenaient à ce dernier groupe. Des algorithmes d’apprentissage automatique ont reconstitué les relations protéine-protéine, trouvant environ 150 groupes de deux à quatre personnes qui font probablement du stop sur la lipoprotéine de même taille (voir l’image ci-dessous).

Un groupe de protéines a retenu l’attention des chercheurs. Il s’agissait de la neurexine 3 (NRXN3), de la protéine amyloïde de type précurseur 1 (APLP1) et du domaine plexine contenant 2 (PLXDC2). Tous sont des substrats de la β-sécrétase, l’une des deux enzymes nécessaires pour couper l’Aβ de l’APP. NRXN3 et APLP1 régulent également la formation et la fonction des synapses (Aoto et al., 2015 ; Schilling et al., 2017).

Les commentateurs se sont demandés comment la composition des lipoprotéines du LCR change avec le vieillissement et lors de maladies neurodégénératives, telles que la MA (commentaires ci-dessous). “Il sera essentiel d’évaluer les modifications du lipoprotéome du LCR au cours de la progression de la maladie d’Alzheimer, en particulier chez les individus présentant un risque élevé de MA, tels que les porteurs de mutations autosomiques dominantes de la MA ou d’APOE4/4, et ceux porteurs d’une perte de- mutations fonctionnelles dans les gènes à risque de MA impliqués dans le métabolisme des lipoprotéines », a écrit Edoardo Marcora, Icahn School of Medicine, Mount Sinai, New York.—Chelsea Weidman Burke