La découverte du code génétique de la glycémie révèle de nouveaux risques de diabète et de complications pulmonaires

Une étude récente publiée dans la revue Génétique naturelle a réalisé une méta-analyse d’une étude d’association pangénomique (GWAS) du glucose aléatoire (RG).

Les facteurs génétiques sont des déterminants de l’homéostasie du glucose et de la susceptibilité au diabète de type 2 (DT2). Les GWAS pour les traits glycémiques chez les individus non diabétiques ont révélé des prédicteurs de l’insuline, du glucose et d’autres réponses après des tests de provocation au glucose ou pendant le jeûne. Cependant, la régulation du glucose englobe des réponses à divers stimuli omis dans ces études.

En recherche et en pratique clinique, la glycémie est souvent estimée à différents moments de la journée. Bien qu’intrinsèquement plus variable que les mesures standardisées, l’équipe d’étude a estimé que la RG représenterait de manière plus complète les processus complexes de glucorégulation dans les systèmes organiques.

Étude: Les GWAS de glucose aléatoire chez 476 326 personnes fournissent des informations sur la physiopathologie du diabète, ses complications et la stratification du traitement. Tatiana Shepeleva / Shutterstock

L’étude et les résultats

Dans la présente étude, les chercheurs ont effectué une méta-analyse GWAS de RG chez 476 326 sujets non diabétiques d’ascendance européenne et autre. Les analyses ont été ajustées en fonction du sexe, de l’âge et du temps écoulé depuis le dernier repas. Les personnes souffrant de diabète ou d’hyperglycémie ont été exclues. Les covariables ont été sélectionnées après modélisation phénotypique.

L’équipe a observé 150 signaux distincts grâce à une analyse conditionnelle avec une signification à l’échelle du génome dans 120 loci. Parmi ceux-ci, 53 signaux ont été signalés pour la première fois pour des traits glycémiques. Divers signaux identifiés chez des sujets d’ascendance européenne avaient une signification nominale chez des personnes d’autres ascendances. L’équipe a observé le chevauchement des deux tiers des signaux RG avec les locus liés au DT2.

Notamment, un dimorphisme sexuel a été découvert sur 13 locus RG. Les principales variantes de trois locus FG précédemment signalés (adénome thyroïdien associé [THADA]Liaison d’élément réactif Ras 1 [RREB1]et Tet méthylcytosine dioxygénase 2 [TET2]) et deux nouveaux loci RG (N-myristolytransférase 1 [NMT1] et facteur réglementaire X1 [RFX1]) étaient des variantes de codage courantes (fréquence des allèles mineurs [MAF] ≥ 5 %).

En outre, les polymorphismes de nucléotide unique (SNP) associés au RG sont présents dans trois autres locus (dégradation du réticulum endoplasmique améliorant la protéine 3 de type α-mannosidase). [EDEM3]différenciation neuronale 1 [NEUROD1]et le récepteur du peptide 1 de type glucagon [GLP1R]) étaient des variantes de codage basse fréquence (MAF – 1 % à < 5 %). De plus, 30 locus RG ont été détectés dans la gamme de fréquences rares (MAF – 0,001 % à < 1 %).

Ensuite, l’équipe a donné la priorité GLP1R, une cible thérapeutique du DT2, pour l’analyse fonctionnelle. Les données RG ont été utilisées pour valider un cadre expérimental permettant de prédire les réponses aux agonistes du GLP-1R. L’impact fonctionnel de la variante faux-sens principale sur rs10305492 (A316T) au sein GLP1R qui avait un fort effet de réduction du RG et 16 autres GLP1R Les variantes codantes ont été testées en mesurant le recrutement induit par le GLP-1 de protéines mini-G dans des cellules exprimant le GLP-1R de type sauvage ou variant.

Les chercheurs ont noté que le mini-G_s L’efficacité du couplage était prédictive de l’effet RG des variants, liant la fonction déterminée expérimentalement du GLP-1R à l’homéostasie de la glycémie. En outre, des analyses d’annotation fonctionnelle complémentaires ont été entreprises pour identifier d’autres types de tissus et de cellules jouant un rôle étiologique dans le métabolisme du glucose.

Le côlon, l’iléon, le cartilage, les glandes surrénales, le pancréas et le cortex surrénalien ont été mis en évidence par l’analyse de l’intégration prioritaire de l’expression basée sur les données pour les traits complexes (DEPICT). De même, l’analyse de l’intégration spécifique de l’expression du type cellulaire pour les traits complexes (CELLECT) a mis en évidence les types de cellules pancréatiques et le tissu intestinal. Les variants RG étaient particulièrement associés à une expression enrichie dans les cellules polypeptidiques pancréatiques, dépassant les cellules β sécrétant de l’insuline classiquement impliquées.

Les chercheurs ont évalué le chevauchement entre les signaux identifiés dans l’analyse actuelle et ceux du plus grand GWAS du microbiome intestinal. Ils ont identifié deux genres (Collinsella et Lachnospiracées–FCS020) partageant des signaux avec RG à un locus (ABO-FUT2), dont les effets sur le RG pourraient être médiés par l’abondance de ces genres, produisant du glucose à partir du galactose et du lactose. Cette annotation multi-omique a révélé des preuves substantielles d’associations entre les variantes RG et la santé intestinale.

Enfin, les chercheurs ont évalué les corrélations génétiques du RG avec d’autres phénotypes pour estimer la contribution génétique partagée à l’aide d’analyses de régression du score de déséquilibre de liaison (LD). Il y avait des corrélations génétiques positives entre le RG et le cancer épidermoïde du poumon et le cancer du poumon, ainsi que des corrélations inverses avec des traits associés à la fonction pulmonaire, tels que le volume expiratoire forcé par seconde (VEMS) et la capacité vitale forcée (CVF).

La randomisation mendélienne (MR) bidirectionnelle a indiqué un effet causal du DT2 et du RG sur la fonction pulmonaire, mais pas l’inverse. Un mode de vie sédentaire et le tabagisme réduisent la fonction pulmonaire, indépendamment des effets du DT2 et du RG. L’IRM multivariée a révélé que les effets causals du DT2 et du RG sur la CVF étaient indépendants du temps passé devant un écran pendant les loisirs et des cigarettes fumées par jour. Ces données ont confirmé l’effet causal de la dérégulation glycémique sur le déclin de la fonction pulmonaire en tant que nouvelle complication du diabète.

Conclusions

En résumé, l’étude a révélé 44 loci supplémentaires associés à des traits glycémiques. La caractérisation fonctionnelle de GLP1R des variantes codantes ont validé son rôle dans la régulation de la glycémie. Les analyses ont découvert des médiateurs sous-explorés de la régulation glycémique, soulignant le rôle de l’intestin. L’effet causal du RG et du DT2 sur la fonction pulmonaire a été démontré par MR. Les résultats mettent en évidence l’utilité de l’approche actuelle pour corroborer les résultats des études observationnelles et élever le dysfonctionnement pulmonaire comme nouvelle complication du diabète.