Un espoir de thérapie génique pour enrayer la maladie de Huntington

Pour certaines personnes qui subissent des tests génétiques, les résultats peuvent changer leur vie. C’est le cas des personnes qui apprennent qu’elles sont atteintes de la maladie de Huntington, une maladie neurodégénérative dévastatrice qui entraîne des symptômes cognitifs et physiques dès l’âge mûr. Ces symptômes s’aggravent et peuvent devenir invalidants avec le temps.

Cette dégradation cérébrale est causée par une mutation génétique que certaines personnes portent en elles dès la naissance. Mais même si les gens découvrent qu’ils sont porteurs de la mutation avant l’apparition des symptômes, il n’existe toujours aucun traitement capable d’arrêter ou d’inverser le processus. Un nouveau Essai clinique de phase 1/2 espère changer cela en s’attaquant directement à la source génétique de la maladie.

L’essai, mené par la société de biotechnologie uniQure, est le premier portant sur une thérapie génique ponctuelle contre la maladie de Huntington. “C’est l’une des maladies dont nous comprenons parfaitement la cause”, a déclaré Ricardo Dolmetsch, président et directeur scientifique d’uniQure. “Nous avons pensé qu’il s’agissait d’un endroit où il y avait un bon mélange entre ce que notre technologie peut faire et le besoin médical vraiment énorme et non satisfait.”

Données intermédiaires des essais cliniques publié en juin suggère que les paramètres cliniques et les biomarqueurs évoluent dans la bonne direction, mais il reste un long chemin à parcourir pour voir si le médicament présente un bénéfice durable. S’il fonctionne, ce médicament pourrait être le premier traitement contre la maladie de Huntington et un nouvel espoir pour des milliers de patients et leurs familles.

Une nouvelle technologie génétique pour défendre les neurones

Le coupable de la maladie de Huntington est la protéine huntingtine, présente presque partout dans le corps et qui remplit une fonction inconnue mais apparemment importante dans les cellules nerveuses. Les personnes atteintes de la maladie de Huntington présentent une mutation dans le gène codant pour la huntingtine, ce qui rend la protéine plus longue et plus susceptible à la dégradation. Lorsque la protéine mutante est décomposée en petits morceaux dans le cerveau, ces morceaux s’agglutinent dans les neurones et les empêchent de fonctionner normalement, tuant finalement les neurones.

Les scientifiques ont tenté de cibler la huntingtine mutante pour traiter la maladie de Huntington, mais leurs tentatives ont échoué. Les candidats médicaments protéiques destinés à empêcher la huntingtine mutante de s’agréger dans les neurones n’ont pas amélioré la maladie de Huntington symptômes (1). En 2021, deux candidats prometteurs de thérapie génique utilisant de multiples perfusions de oligonucléotides antisens (ASO) pour réduire l’expression du gène huntingtin mutant échoué dans les essais cliniques (2).

Le médicament d’UniQure, appelé AMT-130, adopte une approche différente. AMT-130 est une thérapie génique unique. Il contient un microARN (ou miARN) qui cible le gène huntingtin mutant. Lorsqu’il est infusé dans le cerveau du patient, le miARN peut diriger la machinerie cellulaire pour couper l’ARN codant pour la huntingtine mutante, dans le but de rendre l’ARN inutilisable et de réduire la quantité de protéine mutante s’accumulant dans les neurones. Les miARN sont similaires aux ASO testés précédemment, car ce sont tous deux de petits morceaux de matériel génétique qui peuvent être conçus pour cibler et réduire la huntingtine mutante, bien qu’ils agissent par le biais de mécanismes cellulaires différents.

L’AMT-130 a peut-être une longueur d’avance. Alors que de nombreuses thérapies géniques basées sur l’ASO nécessitent des perfusions mensuelles dans la moelle épinière, l’AMT-130 est une perfusion unique dans le cerveau. “Une fois que vous l’avez, vous l’avez pour le reste de votre vie”, a déclaré Dolmetsch. En effet, le miARN est conditionné dans un vecteur de virus adéno-associé (AAV) pour être délivré dans les cellules. Vecteurs AAV peut transporter le matériel génétique dans les noyaux cellulaires, où les cellules peuvent exprimer un nouveau gène indéfiniment.

Alors que l’objectif d’UniQure pour l’AMT-130 est de minimiser la production de huntingtine mutante perturbatrice, Dolmetsch connaît ses limites. “Nous ne pensons pas vraiment pouvoir ramener des cerveaux morts”, a-t-il déclaré. C’est pourquoi l’équipe uniQure teste l’AMT-130 au stade précoce de la maladie de Huntington, où les patients commencent tout juste à ressentir des symptômes physiques ou cognitifs. En frappant tôt dans l’évolution de cette maladie, les chercheurs espèrent stopper la détérioration du cerveau et préserver les fonctions cognitives et motrices.

Cela pourrait jeter les bases d’un traitement ultérieur contre la maladie de Huntington, a déclaré Édouard Sauvage, neurologue à l’University College London qui consulte pour uniQure. “Si nous trouvons un traitement qui s’attaque aux principaux mécanismes pathogènes de la maladie, nous serons alors en mesure de les tester tout au long de la maladie et de découvrir dans quelle mesure une déviation significative de la trajectoire, voire une inversion, est possible”, a-t-il déclaré.

Premiers signes d’amélioration

Après avoir testé le médicament dans souris, les cochonset les singes, l’équipe uniQure est passée à son essai clinique actuel sur l’homme (3-5). Ils ont commencé l’essai clinique randomisé et en double aveugle de phase 1/2 il y a quatre ans. pour tester la sécurité et l’efficacité de l’AMT-130.

L’essai est encore relativement petit par rapport à la plupart des essais cliniques. Les chercheurs ont divisé vingt-six individus en deux groupes : une cohorte à faible dose et une cohorte à forte dose. Dans la cohorte à faible dose, les chercheurs ont administré le médicament à une dose qui resterait près du site d’injection et ne pénétrerait pas loin dans le cerveau.. Pour certains scientifiques, dont Wild, le véritable test est la cohorte à forte dose, qui a reçu dix fois plus de médicament dans le but d’atteindre une plus grande partie du cerveau à des niveaux thérapeutiques. “La faible dose est quelque chose que nous pouvons utiliser par défaut si la dose élevée n’est pas sûre, mais si la dose élevée est sûre, alors c’est celle-là qu’il faut choisir”, a déclaré Wild.

L’administration du médicament au cerveau d’un patient ne nécessite qu’une seule procédure, mais ce n’est pas une mince tâche. Un chirurgien perce deux à six trous dans le crâne du patient et insère un petit cathéter pour perfuser le médicament dans une partie du striatum. Il s’agit d’une intervention chirurgicale longue – environ une journée entière – et aussi invasive que les interventions chirurgicales visant à stimuler le cerveau profond. C’est également plus complexe que les chirurgies cérébrales plus courantes telles que les biopsies cérébrales et la réparation des anévrismes. Pour imiter la chirurgie chez les personnes servant de contrôle, les médecins ont percé des trous superficiels dans leur crâne sans leur perfuser de médicaments.

Ce serait vraiment sympa de voir tout aller dans le même sens. Mais si le bénéfice clinique est là, le biomarqueur n’a pas d’importance.
– Edward Wild, University College de Londres

Après l’opération, l’équipe a suivi les patients pendant un à deux ans et a mesuré les effets secondaires, divers scores de mouvement et de fonction cognitive, ainsi que des marqueurs moléculaires de la fonction cérébrale. L’année dernière, uniQure a signalé quelques cas de patients du groupe ayant reçu la dose élevée ayant souffert d’effets secondaires tels qu’un gonflement, des maux de tête et des symptômes cognitifs. Les chercheurs ont soupçonné qu’il s’agissait de réponses immunitaires à la procédure et les patients se sont rétablis après le traitement. TLes données provisoires publiées en juin indiquent qu’aucun participant n’a présenté d’effets secondaires graves nécessitant l’abandon de l’essai.

UniQure a également signalé que de nombreuses personnes ayant reçu le médicament maintenaient au moins leurs niveaux actuels de fonctions cérébrales, et certaines s’amélioraient même. En revanche, les personnes ayant reçu la procédure de contrôle ont signalé une aggravation des symptômes moteurs.

“La chose la plus importante que vous recherchez est le résultat clinique”, a déclaré Dolmetsch. « Est-ce que les gens se sentent mieux ?

Les chercheurs ont également mesuré la diminution des niveaux de chaîne légère des neurofilaments, une molécule présente dans le liquide céphalo-rachidien qui reflète les lésions cérébrales. Mais tous les biomarqueurs n’étaient pas aussi encourageants. Même si le médicament cible la huntingtine mutante, les tests en laboratoire ont montré que les niveaux de huntingtine mutante n’étaient pas substantiellement diminués. Cela pourrait être dû en partie au fait que les tests qui mesurent la huntingtine mutante ne sont pas très sensibles, a déclaré Dolmetsch. Wild est d’accord, ajoutant qu’avec si peu de patients participant à l’essai, il est difficile de tirer une conclusion sur la tendance.

“Ce serait vraiment bien de voir tout aller dans la même direction », a déclaré Wild. “Mais si le bénéfice clinique est là, le biomarqueur n’a pas d’importance.”

Répondre aux besoins des patients

Pour Léora Renard, directeur adjoint de la recherche et de l’engagement des patients à la Huntington’s Disease Society of America, la petite taille de cet essai est un élément d’information clé à communiquer aux patients et à leurs familles. “Il y a certainement de l’enthousiasme à l’idée qu’il y ait des signaux positifs, mais c’est aussi variable et il s’agit d’un très petit ensemble de données”, a-t-elle déclaré. “C’est vraiment un jeu d’attente.”

Cette attente se poursuivra alors qu’uniQure étudie l’AMT-130 dans ses cohortes actuelles et dans de nouvelles cohortes. Jusqu’à présent, 43 patients ont participé à l’essai. Dolmetsch espère continuer à recruter des lots de patients et à publier des données tous les six mois pour montrer comment les patients se portent au fil du temps. En faisant cela pour l’année prochaine, il espère avoir suffisamment de preuves convaincantes sur la sécurité et l’efficacité du médicament pour procéder à l’approbation de la FDA sans avoir à se lancer dans un essai de phase 3 qui demande beaucoup de ressources et de temps.

“Une fois que nous avons rencontré suffisamment de personnes et suffisamment de temps, il y a un moment où vous ne pouvez plus dire que c’est juste un pur hasard”, a-t-il déclaré.

Dès qu’il y aura quelque chose qui fera avancer la progression de manière significative, je pense qu’il y aura beaucoup plus de gens prêts à sortir et à parler de la maladie de Huntington et à faire des tests pour la maladie de Huntington. Les gens sont vraiment désespérés et vraiment enthousiasmés par tout ce qui pourrait fonctionner dans n’importe quelle direction.
– Leora Fox, Société américaine de la maladie de Huntington

Wild a convenu que les participants à l’essai actuel offriraient des informations précieuses sur l’efficacité à long terme du médicament. Il s’intéresse également à la manière d’éviter certaines des réponses immunitaires indésirables observées chez les patients de la cohorte à dose élevée au début de l’essai. Les médicaments immunosuppresseurs semblent aider ces personnes, c’est pourquoi plus tard cette année, UniQure recrutera 10 patients supplémentaires pour étudier une combinaison d’AMT-130 et d’immunosuppression.

Fox a noté qu’il existe encore d’autres considérations telles que l’accès mondial limité à la thérapie génique et la nature permanente et invasive du traitement. UniQure s’efforce de réduire la durée de l’intervention chirurgicale d’une journée à une demi-journée, mais certains patients atteints de la maladie de Huntington hésitent. “Certains disent que je ne subirais jamais de chirurgie cérébrale”, a déclaré Fox. « Il existe des perspectives très différentes selon ce que les gens vivent dans leur vie. »

L’AMT-130 n’est pas le seul médicament dont les résultats d’essais cliniques sont prometteurs : un médicament oral appelé PTC518 a également récemment été mis au point. montré effets préliminaires positifs sur les marqueurs cérébraux. Fox pense que disposer de plusieurs options efficaces est le meilleur moyen de répondre à la diversité des personnes atteintes de la maladie de Huntington. Un médicament viable pourrait également avoir des effets plus larges sur le diagnostic et les soins. “Dès qu’il y aura quelque chose qui fera avancer la progression de manière significative, je pense qu’il y aura beaucoup plus de gens prêts à sortir et à parler de la maladie de Huntington et à faire des tests pour la maladie de Huntington”, a-t-elle déclaré. « Les gens sont vraiment désespérés et vraiment enthousiastes à l’idée de tout ce qui pourrait fonctionner, dans n’importe quelle direction. »

Les références

1. Landwehrmeyer, GB et coll. Riluzole dans la maladie de Huntington : une étude contrôlée randomisée de 3 ans. Ann Neurol 62262-72 (2007).
2. Kwon, D. Échec des thérapies génétiques pour la communauté dévastée de Huntington. Nature (2021).
3. Caron, Nouvelle-Écosse et coll. Une réduction puissante et soutenue de la huntingtine via le miARN codant pour l’AAV5 préserve le volume striatal et la fonction cognitive dans un modèle murin humanisé de la maladie de Huntington.Acides Nucléiques Res 4836-54 (2020).
4. Evers, MM et coll. La thérapie génique AAV5-miHTT démontre une large distribution et une forte réduction de la huntingtine mutante humaine dans un modèle de miniporc atteint de la maladie de Huntington. Mol Ther 262163-77 (2018).
5. Thomson, SB et coll. AAV5-miHTT La réduction de la huntingtine médiée par AAV5-miHTT améliore la santé cérébrale dans un modèle murin atteint de la maladie de Huntington. Cerveau 1462298-315 (2023).