Améliorer l’usage des médicaments chez les patients atteints de maladies cutanées chroniques

De nombreux patients atteints de maladies cutanées chroniques doivent rechercher pendant longtemps un traitement efficace. Pour augmenter les chances que les dermatologues et les patients choisissent à l’avenir le bon traitement en une seule fois, le consortium national de dermatologie lance l’immunodermatologie de nouvelle génération (NGID). bientôt avec une étude à grande échelle de 6 ans sur le traitement personnalisé de 6 affections cutanées inflammatoires différentes. Martijn van Doorn, vice-président : « Nous espérons mieux comprendre ce qui se passe sous le capot chez les patients atteints de maladies cutanées chroniques. »

En tant que dermatologue et pharmacologue clinicien à Erasmus MC et au Centre de recherche sur les médicaments humains de Leiden, Martijn van Doorn s’implique quotidiennement dans l’amélioration des traitements médicamenteux pour les patients atteints de maladies de la peau. Il déclare : « Pour y parvenir, il est important que nous développions et testions de nouveaux agents au cours des différentes phases de la recherche sur les médicaments. En outre, nous pouvons étudier comment nous pouvons offrir aux patients un meilleur traitement au niveau individuel pour les médicaments enregistrés. La recherche au sein du NGID se concentre sur le traitement personnalisé des personnes atteintes d’eczéma atopique, de psoriasis, d’hidrosadénite suppurée, d’urticaire chronique, de mycosis fongoïde et de lupus cutané.

Tout le monde pareil ?

Il n’est pas surprenant qu’un médicament destiné au traitement de l’une de ces maladies cutanées ne fonctionne pas bien chez tous les patients. Van Doorn explique : « Dans la pratique, tous les patients souffrant d’urticaire chronique, par exemple, se ressemblent plus ou moins en termes de symptômes de la maladie. Mais si l’on regarde sous le capot, différents mécanismes pathologiques jouent un rôle chez ces patients, qui s’expriment dans différents profils moléculaires, appelés endotypes. Les médicaments ciblent souvent un seul mécanisme pathologique. Dans les essais cliniques, les chercheurs examinent l’efficacité d’un médicament auprès d’un grand groupe de patients. Il se peut que chez environ 50 % des patients participant à un tel essai, le mécanisme de la maladie joue un rôle dans lequel le médicament fonctionne très bien et que cette efficacité soit suffisamment élevée pour commercialiser un tel médicament pour l’ensemble du groupe. Mais cela laisse à peu près le même nombre de patients qui répondent moins bien ou pas du tout. Si l’effet est insuffisant, le médicament peut convenir à l’endotype du patient, mais la posologie individuelle est trop faible. Les patients qui ne répondent pas du tout ont probablement un endotype qui ne correspond pas bien au médicament. Dans ce cas, une augmentation de dose n’a aucun sens ; un tel remède ne fonctionnera jamais. Au sein du consortium, nous étudierons quels endotypes existent pour les différentes maladies de la peau et quels médicaments sont les mieux adaptés. Espérons que cela nous permettra de mieux prédire à l’avenir quel médicament fonctionnera ou non pour un patient.

Biologie et psychologie

Les chercheurs du projet NGID utilisent entre autres des données moléculaires pour déterminer les endotypes. Une subvention importante de l’Organisation néerlandaise pour la recherche scientifique (NWO) a permis de libérer de l’argent pour l’application de plusieurs techniques moléculaires innovantes et coûteuses. Van Doorn : « Nous examinerons les biopsies de peau affectée et saine avec diverses techniques « omiques » : notamment la transcriptomique, la protéomique et la métabolomique. Nous utilisons également de nouvelles techniques spatiales qui nous permettent de voir le profil d’expression des gènes au niveau cellulaire dans les coupes de biopsie cutanée. De cette façon, nous pouvons mieux comprendre si un processus inflammatoire se déroule plus superficiellement ou plus profondément dans la peau, quels types de cellules inflammatoires sont impliqués et si les cellules cutanées ont changé.

En plus de ces profils biologiques, les chercheurs du NGID cartographient également les processus psychologiques et sociaux. Van Doorn explique pourquoi : « Si les patients subissent beaucoup de stress, les médicaments contre leur maladie de peau sont souvent moins efficaces. Nous sommes également curieux de savoir si le stress active certains mécanismes pathologiques et peut s’exprimer dans un endotype spécifique. C’est pourquoi les psychologues du consortium collecteront des données à ce sujet à l’aide de divers questionnaires. »

Avec l’oeil et l’ordinateur

Toutes les données finissent dans une base de données, après quoi l’intelligence artificielle est utilisée pour rechercher des modèles. Ceux-ci peuvent donner un aperçu des différents endotypes des 6 maladies cutanées. “Notre objectif ultime est de pouvoir prédire quels patients répondront bien au traitement et lesquels ne le feront pas”, explique Van Doorn. « Nous collectons des données à cet effet dans le cadre de diverses études cliniques. Pour mesurer les effets du traitement, nous n’examinons pas uniquement les scores cliniques des médecins, tels que l’indice de superficie et de gravité du psoriasis (PASI). Ces instruments de mesure ont une fiabilité intra et inter-évaluateurs assez faible – un degré limité d’accord au sein et entre les évaluateurs, avec des mesures répétées qui sont par ailleurs complètement identiques. Par exemple, il est assez difficile pour les médecins de déterminer exactement à quel point une peau est rouge ou squameuse. C’est pourquoi nous utilisons également un ordinateur qui évaluera des photos 2D et de préférence 3D de la peau des patients. Lorsqu’on utilise le même appareil, la fiabilité inter-évaluateurs disparaît et la fiabilité intra-évaluateur est probablement beaucoup plus faible que lorsqu’elle est évaluée par des médecins. Nous pensons que cela nous permettra également de détecter des effets médicamenteux plus mineurs que nous ne trouverions pas avec les scores cliniques effectués uniquement par les médecins.

Des mesures plus simples

Les chercheurs utiliseront à nouveau des techniques d’intelligence artificielle pour rechercher une corrélation entre les endotypes des patients lors d’une mesure préliminaire et les résultats du traitement d’un médicament. Van Doorn : « Nous découvrirons peut-être que ce n’est pas un mécanisme pathologique en jeu chez un patient, mais deux, que nous pouvons mieux combattre avec deux médicaments. Ou encore qu’un patient présente un profil psychologique dans lequel le stress ou la gestion du stress joue un rôle important et qui réduit l’efficacité du traitement médicamenteux. En plus du traitement avec un médicament approprié, un tel patient doit également être traité par un psychologue.

A terme, le projet doit déboucher sur de nouvelles méthodes de travail adaptées à une utilisation dans une consultation standard. À l’avenir, nous ne pourrons bien sûr pas effectuer toutes ces mesures moléculaires coûteuses sur chaque patient. Nous espérons donc pouvoir comprendre les profils et utiliser la déduction pour arriver à des mesures plus simples et non invasives dans le sang ou la peau. Si cela nous permet de mieux prédire la réponse d’un patient à un médicament, je considère cela comme un ajout très important au processus de prise de décision partagée.

Mise en œuvre

Il reste encore beaucoup de chemin à parcourir avant que le projet NGID ne fournisse un outil prédictif pouvant être largement mis en œuvre. Van Doorn : « C’est un projet très complexe et je ne pense pas que nous aurons répondu à toutes les questions après 6 ans. Mais pour moi, c’est une grande victoire que nous ayons construit une infrastructure nationale dans laquelle les dermatologues, les chercheurs fondamentalistes, les sociétés pharmaceutiques et les patients travailleront ensemble de manière intensive. Étape par étape, nous travaillons ensemble pour améliorer le traitement individuel de nos patients.

Endotypes et industrie pharmaceutique

Les méthodes de travail actuelles des laboratoires pharmaceutiques ne sont pas encore totalement adaptées à l’utilisation de médicaments basés sur un endotype spécifique. Van Doorn : « Bien que certaines entreprises développent des médicaments pour des groupes plus restreints de patients, appelés médicaments orphelins, la plupart espèrent encore la découverte de médicaments à succès qui seront efficaces chez des groupes plus larges de patients. Cela devient de plus en plus difficile, car les maladies de la peau pour lesquelles il n’existe actuellement aucun médicament efficace sont souvent si différentes sous le capot que nous ne pouvons pas espérer un traitement unique.»

«À l’avenir, nous ne devrions pas seulement prescrire des médicaments existants sur la base d’endotypes, mais également développer de nouveaux médicaments en conséquence», déclare Van Doorn. « Là encore, le modèle de revenus de l’industrie pharmaceutique n’est pas encore adapté à cela. Non seulement en raison du nombre réduit de groupes de patients présentant un endotype spécifique, mais également parce que les essais cliniques deviendront plus difficiles à mener. Après tout, lors du recrutement des patients, leur endotype doit être déterminé, après quoi tous les patients présentant un endotype autre que celui ciblé par le médicament perdront du poids. Cela signifie que les chercheurs devront recruter beaucoup plus de patients pour l’étude. La question est de savoir si les sociétés pharmaceutiques sont disposées à investir autant dans un médicament destiné à des sous-groupes de patients relativement plus petits dans le cadre de la politique actuelle en matière de médicaments orphelins, même si des changements politiques pourraient rendre cela plus attractif à l’avenir.