Naviguer dans l’utilisation de l’immunothérapie dans le CPNPCm

Mark Socinski, MD : Comme je l’ai mentionné précédemment, nous avons constaté une amélioration des résultats avec l’ajout de PD-1, PD-L1. [inhibitors]. Vous avez souligné qu’il s’agissait initialement de traitements de deuxième intention. Nous les avons représentés graphiquement sur les schémas thérapeutiques standards de première intention, et nous observons des résultats que nous n’avions jamais vus auparavant. Nous avons récemment obtenu quelques approbations pour les médicaments CTLA-4. Tout d’abord, l’association nivolumab/ipilimumab, toutes deux de CheckMate 227 et 9LA [trials] puis l’essai POSEIDON, qui a incorporé le tremelimumab au durvalumab. [What are your] des réflexions sur l’ajout de CTLA-4 ? Comment l’utilisez-vous ? Y a-t-il une population de patients spécifique à laquelle vous pensez ?

Joshua Sabari, docteur en médecine : Oui, je me souviens avoir vu le CTLA-4 [inhibitors] en clinique il y a 10 ans en phase 1 d’augmentation de dose. Je vais être honnête avec vous ; J’avais peur d’eux. Nous donnions par exemple des doses de 10 mg/kg d’ipilimumab. Et le problème avec ces immunothérapeutiques est que les patients subissent des effets indésirables d’origine immunitaire. Ainsi, malgré un potentiel élevé de durabilité ou de taux de guérison, l’immunothérapie présente un côté négatif où les patients subissent potentiellement de terribles effets indésirables. Et apprendre à les exploiter est important. Je suis devenu beaucoup plus à l’aise et plus fluide dans ma pratique en utilisant ces inhibiteurs de CTLA-4. Nous utilisons des doses bien inférieures à ce que nous pensions il y a 10 ans. Si vous parlez à un collègue qui est [managing] mélanome ou un collègue qui est [managing] un cancer du rein ou encore…un carcinome cellulaire, ils ont beaucoup plus d’expérience que nous [as] oncologues médicaux thoraciques où nous dirigeions cet espace il y a 5 ou 10 ans. J’utilise donc ces agents, les inhibiteurs de CTLA-4, [for] certains sous-ensembles de mes patients qui sont [at] à risque plus élevé et qui, à mon avis, ne tireront pas un bénéfice significatif de l’immunothérapie ou même de la chimiothérapie et de l’immunothérapie seules.

Mark Socinski, MD : Nous avons appris du POSEIDON [trial findings] qu’une exposition limitée aux anticorps anti-CTLA-4, plutôt que de les poursuivre pendant une longue durée, ne peut pas nécessairement [affect] l’efficacité mais pourrait [affect] leur toxicité.

Joshua Sabari, docteur en médecine : Le but du jeu ici est de savoir comment amorcer le système immunitaire. Comment amener plus de gens à ressembler à notre [patients with] PD-L1 [expression] plus de 50 % qui en tirent ces avantages durables importants ? Vous avez des patients avec une faible expression de PD-L1, et nous parlerons de certains sous-ensembles à haut risque, de certaines altérations génomiques qui peuvent laisser présager une mauvaise réponse ou une mauvaise durabilité. Comment pouvons-nous amener ces patients à mieux réagir ? Et en ajoutant un inhibiteur de CTLA-4, comme vous l’avez mentionné plus tôt, il est essentiel d’intensifier le jeu pour permettre aux patients d’avoir des réponses plus durables.

Mark Socinski, MD : Nous avons parlé du PD-L1 et du fait que ce n’est pas un test parfait, mais c’est un test utile d’un point de vue clinique. [PD-L1 expression is] plus utile lorsqu’il est élevé, et vous pourriez envisager d’utiliser l’immuno-monothérapie. Sinon, je ne me retrouve pas à l’utiliser dans les graves ou les négatifs. Utilisez-vous quelque chose au-delà de PD-L1 en termes de biomarqueur qui affecterait votre comportement clinique ?

Joshua Sabari, docteur en médecine : Aussi bonne que soit l’expression PD-L1, ce n’est pas la solution ultime. C’est aussi un test subjectif. Si vous avez déjà consulté les rapports de vos biologistes, vous en trouverez un peu partout. Ou si vous en avez plusieurs [biopsy results from] un patient, PD-L1 [expression] peut être hétérogène; cela peut être dynamique.

Mark Socinski, MD : Et nous constatons que dans bon nombre de nos essais cliniques où il doit y avoir des tests centraux, les tests locaux et les tests centraux ne correspondent pas, n’est-ce pas ?

Joshua Sabari, docteur en médecine : J’ai demandé à mes propres pathologistes d’exécuter l’expression PD-L1 deux ou trois fois sur le même échantillon. Et là aussi, vous voyez une différence, selon [on] à quelle heure de la journée il a été lu, quelle quantité de café le pathologiste avait bu. Ce n’est donc pas un test 0 ou 1.

Mark Socinski, MD : Ce n’est pas comme un EGFR mutation [where] tu l’as ou tu ne l’as pas. Ici, c’est un spectre.

Joshua Sabari, docteur en médecine : C’est subjectif. D’autres choses dont vous entendez parler dans ce contexte sont des choses [such as] charge mutationnelle tumorale, par exemple. Et de nombreux travaux ont été réalisés sur la charge mutationnelle, le nombre de mutations par séquence de mégabase du génome. Et nous pensons qu’une charge de mutation plus élevée [means] une réponse meilleure et plus durable. Vous avez beaucoup regardé ça [in] votre travail, mais qu’est-ce que c’est [shows] c’est que ce n’est pas un biomarqueur prédictif, non ? C’est vraiment un biomarqueur pronostique. Les patients ont donc un fardeau mutationnel plus élevé [and] se débrouillent bien avec toutes les thérapies, pas seulement l’immunothérapie. Dernièrement, je me suis davantage intéressé aux altérations génomiques causées par NGS. [next-generation sequencing]pas les mutations motrices dont nous avions parlé plus tôt, mais des mutations qui me permettent de mieux comprendre la biologie de la tumeur du patient et certaines de ces caractéristiques génomiques à haut risque. KRASpar exemple, les patients qui ont KRAS mutations. Nous avons beaucoup parlé KRAS G12C dans le passé. Ce sont des patients qui, selon nous, bénéficieraient de l’immunothérapie. Ce sont des patients qui fument. Mais si vous avez des coaltérations dans d’autres gènes comme STK11 et ACHETER 1, nous savons que ces patients ne tirent pas autant de bénéfice clinique de l’immunothérapie. C’est là que nous devons intensifier notre action auprès de cette population de patients. Et il existe de nombreuses autres fonctionnalités à haut risque, des choses [such as] PTEN perte ou SMARCA4 . Vous rencontrez ces patients à la clinique, et les 10 derniers patients que j’ai vus avec cette altération ne se sont pas bien comportés. Peut-être que ces patients ont besoin de plus en pratique clinique.

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