“Cette protéine joue avec l’oxygène et va nous apporter de nouveaux traitements contre les tumeurs”

La plupart des gens admettent que la seule chose dont ils ne peuvent pas se passer longtemps est l’oxygène (si vous pensez le contraire, essayez de retenir votre souffle). Mon laboratoire travaille depuis 30 ans pour comprendre comment le corps réagit lorsqu’il détecte des changements dans la quantité d’oxygène.

Les globules rouges

Je le raconterai au Salute Festival : nous avons commencé par étudier comment le corps contrôle la production de globules rouges, qui interceptent l’oxygène dans les poumons et le délivrent à chaque cellule parmi les milliers de milliards. Votre moelle osseuse produit plus de deux millions de globules rouges par seconde, donc si votre employeur ou votre conjoint vous accuse de ne pas être productif, vous pouvez désormais leur prouver le contraire et remettre les pendules à l’heure.

En cas de saignement grave, le nombre de globules rouges porteurs d’oxygène diminue et la quantité d’oxygène disponible pour l’organisme diminue. Certaines cellules rénales spécialisées détectent le déclin et interviennent en produisant une hormone appelée érythropoïétine (Epo), qui demande à la moelle osseuse de travailler plus fort et de produire davantage de globules rouges. Ce faisant, le nombre de globules rouges revient à la normale, l’apport d’oxygène revient à la normale et les niveaux d’Epo reviennent à la normale. Mais qu’est-ce qui pousse ces cellules rénales à produire plus d’Epo en réaction à une plus faible quantité d’oxygène ?

Niveaux de protéines du facteur 1

Nous avons constaté que les cellules privées d’oxygène présentaient des niveaux plus élevés d’une protéine que nous appelions facteur 1 inductible par l’hypoxie, connue sous le nom de Hif-1. Je vais vous traduire en commençant par le bas : un facteur est une substance dont on ne sait pas grand chose ; induit signifie produit en réaction à un stimulus; L’hypoxie signifie de faibles niveaux d’oxygène. Par conséquent, Hif-1 est une substance produite en raison de faibles niveaux d’oxygène.

Pour mieux comprendre ce facteur, nous avons séparé Hif-1 de milliers d’autres protéines et déterminé qu’elle est composée de deux protéines, que nous avons appelées Hif-1alpha et Hif-1beta (car les scientifiques aiment l’alphabet grec autant qu’ils aiment l’alphabet grec). abréviations). Nous avons trouvé que Hif-1beta n’était pas intéressant. Au contraire, Hif-1alpha était très intéressant : il était difficile à trouver dans les cellules avec des niveaux d’oxygène élevés mais, à mesure que ceux-ci diminuaient, les niveaux de Hif-1alpha dans les cellules augmentaient.

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Oxygène abondant et protéines PhD

A ce stade, trois laboratoires ont fait une belle découverte. Lorsque l’oxygène est en abondance, une autre protéine appelée Phd introduit un atome d’oxygène dans Hif-1alpha, signalant ainsi au corps de détruire Hif-1alpha, afin qu’une accumulation excessive de la protéine ne se produise pas dans les cellules qui ont des niveaux d’oxygène normaux. Toutefois, à mesure que les niveaux d’oxygène diminuent, la vitesse à laquelle les atomes d’oxygène sont introduits dans Hif-1alpha diminue également.

Plus les niveaux d’oxygène baissent, plus Hif-1alpha échappe à la destruction, retrouve son partenaire Hif-1beta et ensemble ils créent une merveilleuse Epo. Et ce n’est pas tout : on a découvert que Hif-1 est une sorte de chef d’orchestre qui dirige une symphonie de milliers de gènes dans chaque cellule. La nature aurait-elle pu être plus intelligente que cela ?

Maladie rénale chronique

Peut-être que l’élégance de ce système ne vous impressionne pas. Vous pourriez vous demander : à quoi ça sert d’utiliser toutes ces abréviations et lettres ? Eh bien, parmi les maladies les plus courantes aux États-Unis et en Italie figurent les maladies rénales chroniques. Dans ce type de pathologie, la capacité des reins à filtrer les toxines du sang se détériore progressivement et, à terme, la dialyse s’avère indispensable pour éliminer les toxines. De leur côté, les reins perdent également la capacité de produire de l’Epo, ce qui entraîne une anémie. Avant 1986, l’anémie ne pouvait être vaincue que par des transfusions sanguines, mais, en 1986, la découverte du gène Epo a rendu possible sa production en laboratoire.

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Epo, le grand succès des biotechnologies

Lorsqu’elle est administrée, l’Epo obtenue en laboratoire remplace celle qui n’est plus produite par les reins et stimule la moelle osseuse à produire à nouveau des globules rouges. L’EPO constitue ainsi l’un des plus grands succès de la biotechnologie. Malheureusement, tout le monde ne réagit pas à l’Epo, car la moelle osseuse a également besoin de fer pour produire des globules rouges et, chez certains patients, la capacité de transporter le fer vers la moelle osseuse est également compromise.

Le rôle du fer

Pendant ce temps, les chercheurs ont découvert que Hif-2 (vous auriez raison de soupçonner qu’il y avait une raison d’attribuer le 1 à Hif-1) jouait un rôle important dans l’absorption du fer de l’intestin et dans son transport vers la moelle osseuse. D’autres chercheurs ont développé des substances qui augmentent la production d’Epo, suspendant ainsi la capacité de la protéine Phd à insérer un atome d’oxygène dans Hif.

Ces substances améliorent également l’absorption du fer et, contrairement à l’Epo qui doit être injectée, elles peuvent être prises par voie orale. Dans certains pays, une ou plusieurs de ces molécules ont été approuvées.

Cellules en division et leur effet sur les tumeurs

Entre-temps, la communauté scientifique a réalisé que les cellules qui se divisent rapidement peuvent consommer l’oxygène disponible dans les tumeurs. Hif active les gènes qui aident les cellules cancéreuses à envahir les tissus. À un moment donné, on a eu l’impression que des substances qui bloquaient Hif, l’empêchant d’agir, pouvaient être utiles pour traiter la tumeur. La première substance approuvée bloque l’action de Hif-2 et constitue une avancée majeure pour les patients atteints d’un cancer du rein héréditaire. Une fois qu’il s’est propagé en dehors des reins, il n’existait aucun traitement efficace contre ce cancer. Maintenant, il y en a.

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Molécules capables de détruire Hif-1 et Hif-2 dans de nombreux types de tumeurs

En conclusion, la découverte de Hif a conduit au développement de molécules qui empêchent la destruction de Hif lui-même pour corriger l’anémie et au développement d’une substance qui bloque Hif-2 comme traitement antitumoral. Dans mon laboratoire, nous mettons au point d’autres molécules capables de détruire à la fois Hif-1 et Hif-2 dans de nombreux types de tumeurs. Ces substances semblent sûres et efficaces, mais doivent être testées dans le cadre d’essais cliniques. L’essence de la recherche biomédicale est la suivante : une meilleure compréhension du grand Plan de la Nature conduit à un meilleur traitement des maladies, et cela conduit à une meilleure qualité de vie. C’est pourquoi nous faisons ce que nous faisons.

Traduction de Anna Bissanti