Associations d’activités sédentaires sur écran avec la démence toutes causes, la maladie d’Alzheimer et la démence vasculaire : une étude longitudinale basée sur 462 524 participants de la biobanque britannique | Santé publique BMC

Population étudiée

UK Biobank (UKB) est une cohorte prospective fréquemment utilisée pour les études sur les facteurs de risque des principales maladies chez les adultes âgés et d’âge moyen. Plus d’un demi-million de femmes et d’hommes (âgés de 40 à 69 ans) ont été recrutés entre 2006 et 2010, et leur état de santé a été suivi au fil du temps. Depuis sa création en 2006, l’UKB a collecté des échantillons de sang, d’urine et de salive, des données génétiques et d’imagerie, ainsi que des informations démographiques, de santé, de mode de vie, sociales et économiques auprès de plus de 500 000 participants britanniques. [14]. L’étude UKB a été approuvée par le comité d’éthique de la recherche multicentrique du Nord-Ouest (11/NW/0382) et tous les participants ont signé des formulaires de consentement éclairé écrits. [15, 16]. Notre étude a obtenu la licence UK Biobank avec l’ID de demande de 76 636.

Les critères d’exclusion étaient les suivants : antécédents de démence toutes causes confondues, de MA ou de démence vasculaire (n= 253); les participants qui ne disposaient pas d’enregistrements complets de données de base, de données génétiques et de données d’exposition (n= 39 617). Finalement, parmi les 502 394 participants initiaux, 462 524 participants ont été inclus dans cette étude.

De plus, comme les changements dans la structure du cerveau sont un processus à long terme, 4 831 des 462 524 participants disposaient de données IRM complètes après 2019 (Instance 3 : visite d’imagerie, 2019 +) et ont été sélectionnés pour une analyse structurelle du cerveau. Tous les participants ont eu une analyse de cas complète. La figure 1 montre l’organigramme de l’étude.

Expositions

Les facteurs d’exposition dans notre étude étaient basés sur les activités sédentaires sur écran, notamment regarder la télévision et utiliser un ordinateur. [7]. Tous les participants ont rempli un questionnaire comprenant des questions telles que l’utilisation de l’ordinateur pendant les loisirs et le visionnage de la télévision. Sur la base du temps enregistré pour les activités sédentaires sur écran (ID de dépôt : 1080, 1070), trois catégories d’écoute de la télévision et d’utilisation d’un ordinateur ont été générées : ≥ 4 h/jour, 2 à 3 h/jour et ≤ 1 h/jour. [17].

Confondants

Une série de facteurs de confusion sociodémographiques, comportementaux et cardiovasculaires associés à la démence ont été sélectionnés sur la base de la littérature. [2, 18]. Les facteurs confondants comprenaient l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle (IMC), le niveau d’éducation, l’indice de privation de Townsend (TDI), l’origine ethnique, l’infarctus du myocarde (IM), la consommation d’alcool, l’hypertension, le tabagisme, le diabète et les accidents vasculaires cérébraux. Les variables de confusion ont été obtenues à partir des enregistrements d’enregistrement de la base de données UKB et des enregistrements de diagnostic hospitalier.

Résultats

Le critère de jugement principal incluait la maladie de VD, la démence toutes causes confondues et la MA. Les événements de résultat ont été déterminés en fonction des résultats définis de manière algorithmique dans la base de données UKB et des enregistrements des résultats du diagnostic hospitalier (ID de champ : 42018, 130840, 130842, 42020, 130836, 42022, 130838, 42024). Le temps de suivi était le moment où l’événement final s’est produit, le moment du décès enregistré ou le moment où le résultat final s’est produit (13 novembre 2021), selon la première éventualité.

IRM cérébrale

Le scanner utilisé pour la capture des données d’IRM cérébrale est un Siemens Skyra 3 T standard exécutant VD13A SP4, avec une bobine de tête de réception RF Siemens à 32 canaux standard. Le traitement des données d’IRM cérébrale a déjà été rapporté. [19]. L’imagerie pondérée T1, une technique d’IRM structurelle à haute résolution produisant un fort contraste entre la matière blanche et la matière grise, a été utilisée pour tester l’anatomie du cerveau. [20]et le volume du cerveau (matière grise + matière blanche) (mm³) (normalisé pour la taille de la tête), le volume de matière grise, le volume de matière blanche et le volume de l’hippocampe ont été sélectionnés et analysés (ID de champ : 25009, 25007, 25005, 25019, 25020).

Évaluation de la susceptibilité génétique à la maladie d’Alzheimer

Les scores de risque polygénique (PRS) sont souvent utilisés pour l’évaluation du risque génétique de MA. Une étude précédente a montré le génotypage des participants à l’UKB et les procédures de saisie pour le contrôle de la qualité des données génétiques [21]. Dans cette étude, afin de réduire le score de risque génétique élevé de faux positifs, les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) de la base de données UKB récemment découverts n’ont pas été impliqués dans notre score. Les 29 sites SNP fortement corrélés à la MA ont été sélectionnés à partir d’une précédente étude d’association pangénomique (GWAS) [22,23,24]. Pour chaque participant, le score de risque génétique de MA (AD-GRS) a été obtenu en fonction des SNP et du poids correspondant (coefficient bêta) comme décrit précédemment [25]. Le coefficient bêta et les SNP sont présentés dans le tableau supplémentaire S1. Les participants se sont vu attribuer un AD-GRS faible (1 quintile), intermédiaire (2 à 4 quartiles) ou élevé (5 quintiles).

Analyse IRM bidirectionnelle

Dans l’analyse IRM bidirectionnelle, la variation génétique (SNP) a été utilisée comme variable instrumentale (IV), et le résultat IV et l’exposition IV ont été utilisés pour étudier l’association causale potentielle entre « l’exposition » et le « résultat ». [26, 27]. Pour éviter les résultats faussement positifs, les SNP sélectionnés ont été utilisés pour étudier l’association causale potentielle dans les GWAS distincts. [28]. Toutes les variantes génétiques (SNP) avec du temps passé à regarder la télévision (TV) ou à AD ont été sélectionnées à P.< 10^–8 du GWAS correspondant. Les SNP ont été regroupés pour l’indépendance avec r²> 0,001 pour supprimer les IV avec déséquilibre de liaison [6]. Cinq méthodes, dont le mode pondéré MR Egger, la médiane pondérée, le mode simple et la pondération de variance inverse (IVW), ont été utilisées pour l’analyse MR après le prétraitement des données afin de conserver les allèles d’effet et les tailles d’effet des SNP uniformes (“harmonise_data” dans le package TwoSampleMR). [29].

Dans notre étude, les données génétiques AD IV ont été acquises à partir d’un GWAS de participants UKB avec un identifiant ieu-b-2, et le temps passé à regarder la télévision IV a également été acquis à partir d’un GWAS avec un identifiant ukb-b-5192. .

Premièrement, nous avons étudié, lorsque le fait de regarder la télévision était utilisé comme facteur d’exposition, s’il existait une association causale avec le risque de MA (résultat). Le temps passé à regarder la télévision IV a été obtenu à partir d’un GWAS de participants à l’UKB (tableau supplémentaire S2). Après avoir extrait les informations IV (tableau supplémentaire S3) exposant (le temps passé à regarder la télévision) au résultat (AD), les IV d’exposition ont été comparées à l’allèle d’effet des résultats IV (tableau supplémentaire S4), et finalement 100 SNP ont été utilisés. comme IV pour l’analyse IRM en utilisant cinq méthodes.

Ensuite, nous avons étudié, lorsque la MA était utilisée comme facteur d’exposition, s’il existait une association causale avec le temps passé devant la télévision (résultat). Les AD IV ont été obtenus auprès d’ADGC et d’EADI (tableau supplémentaire S5). Après avoir extrait les informations IV (tableau supplémentaire S6) qui exposaient (AD) au résultat (le temps passé à regarder la télévision), les IV d’exposition ont été comparées à l’allèle d’effet des résultats IV (tableau supplémentaire S7), et finalement 18 SNP ont été utilisés. comme IV pour l’analyse IRM en utilisant cinq méthodes.

Enfin, pour obtenir des résultats IRM fiables, une analyse de sensibilité des résultats IRM a été réalisée (Figure supplémentaire S1-S6), comprenant : 1) un test d’hétérogénéité, qui teste les différences entre les IV ; 2) pléiotropie horizontale, qui indique s’il existe des facteurs de confusion dans l’étude ; 3) analyse « Leave-One-Out » : les SNP sont supprimés un par un pour déterminer si un SNP a modifié de manière significative les résultats. Grâce au test de sensibilité MR, nous avons sélectionné la méthode d’analyse MR la plus appropriée [30]. IVW correspond à une régression pondérée de l’effet de l’exposition sur le résultat avec une limite d’origine zéro. En raison de cette limitation, les résultats peuvent être biaisés si l’instrument SNPS présente une pléiotropie horizontale. Cela peut être dû à l’effet de voies causales autres que l’exposition sur les résultats. [31]. De plus, Weighted Median utilise la majorité des variantes génétiques du SNPS pour déterminer la relation causale potentielle. L’estimation de la méthode MR Egger est connue pour être relativement robuste à l’existence de molécules poly-efficaces. [32]. Par conséquent, l’estimation par régression MR-Egger est utilisée dans le cas de l’existence d’une pléiotropie. S’il n’y a pas de pléiotropie, l’estimation IVW est préférée. Lorsqu’il n’y a qu’hétérogénéité et pas de pléiotropie, les résultats médians pondérés sont préférés [29, 33].

Deux exemples de progiciels MR ont été utilisés pour l’analyse MR et le logiciel R a été utilisé pour toutes les analyses statistiques.