Ils révèlent le fonctionnement caché du premier oncogène

À la fin des années 70, la relation entre le gène c-Src et le cancer a été découverte. C’était le premier oncogène identifié. Depuis lors, on a découvert que c-Src était suractivé dans la moitié des tumeurs du côlon, du foie, du poumon, du sein, de la prostate et du pancréas, mais son fonctionnement a laissé planer de nombreux mystères.

Une équipe comprenant Iván Plaza-Menacho et Hipólito Nicolás Cuesta-Hernández, tous deux du Centre national de recherche sur le cancer (CNIO) en Espagne, a découvert que cet oncogène est capable de « s’auto-activer », par le biais d’un mécanisme moléculaire jusqu’alors non décrit. Cette découverte aura des répercussions sur le développement de nouveaux médicaments.

Au cours des dernières décennies, une thérapie ciblée a été développée avec l’utilisation des premiers médicaments agissant spécifiquement contre les cibles moléculaires (causes) du cancer, ce qui augmente son efficacité et réduit les effets secondaires. Beaucoup d’entre eux sont des médicaments qui inhibent l’action d’enzymes appelées tyrosine kinases et représentent une avancée significative dans le traitement ciblé contre divers types de cancer.

C’est pourquoi il est pertinent que Plaza-Menacho, Cuesta-Hernández et leurs collègues aient découvert un nouveau mécanisme d’activation pour la première tyrosine kinase connue, qui est également le premier oncogène.

“Nous avons découvert un nouveau paradigme dans le mécanisme d’action du premier oncogène identifié, c-Src, avec des implications importantes dans la découverte de médicaments de nouvelle génération”, explique Plaza-Menacho, responsable du groupe Kinases, phosphorylation des protéines et cancer. CNIO.

De gauche à droite : Iván Plaza-Menacho, Julia Contreras et Hipólito Nicolás Cuesta Hernández, de l’équipe de recherche. (Photo : Esther Sánchez / CNIO)

Un oncogène suractivé dans les tumeurs les plus répandues

Les kinases modifient chimiquement d’autres protéines en ajoutant le groupe chimique phosphate, et cette modification (phosphorylation) agit comme un signal chimique qui active la prolifération cellulaire. Lorsque les kinases fonctionnent mal, les cellules sont constamment invitées à proliférer, conduisant à la formation d’une tumeur.

Cette relation entre le cancer et la c-Src a été découverte au niveau moléculaire à la fin des années 70, mais malgré le temps qui a passé, son fonctionnement reste entouré de nombreuses inconnues.

L’oncogène c-Src semble suractivé dans environ 50 % des tumeurs du côlon, du foie, du poumon, du sein, de la prostate et du pancréas. Ce que révèlent ces nouveaux travaux est un mécanisme nouveau et inattendu par lequel c-Src peut s’activer de manière autonome par autophosphorylation (le processus par lequel une protéine se phosphoryle) et provoquer le cancer.

Une oncoprotéine qui s’autophosphoryle

Jusqu’à présent, on savait que la fonction et l’activité de l’oncogène c-Src sont contrôlées par une autre protéine kinase, CSK, qui phosphoryle une tyrosine clé dans c-Src pour inhiber son activité.

Mais les chercheurs du CNIO montrent désormais que c-Src, en plus, « a la capacité de réguler de manière autonome la phosphorylation de ladite tyrosine clé en se phosphorylant elle-même », souligne Iván Plaza.

Les auteurs de l’étude ont réussi à disséquer à haute résolution la séquence d’autophosphorylation, ainsi que la manière dont se produit l’assemblage de la molécule active qui agit comme kinase, avec la molécule phosphorylée qui agit comme substrat.

Cible thérapeutique dans différents types de cancer

Il existe des inhibiteurs dirigés contre l’activité de c-Src ayant des applications thérapeutiques. Par exemple, le dasatinib a été approuvé pour le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde multiple et de leucémie lymphoïde aiguë. Des essais cliniques sont actuellement en cours chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique, d’un cancer du côlon et de la prostate avec des inhibiteurs ciblant l’activité c-Src avec d’autres kinases, par exemple le bosutinib, le bafetinib ou le saracatinib.

Les nouveaux résultats obtenus par le groupe CNIO « ont des implications importantes dans la conception et la recherche de médicaments de nouvelle génération qui bloquent plus spécifiquement la fonction allostérique et non catalytique en tant que substrat du c-Src », explique Iván Plaza-Menacho.

Le chercheur avance que “à l’avenir, nous voulons déterminer la structure tridimensionnelle de c-Src dans son format complet, et savoir comment il est assemblé et avec quelles molécules il est capable d’interagir et de se réguler au niveau cellulaire lorsqu’il est hyperphosphorylé dans le cancer.

L’étude s’intitule « Un commutateur allostérique entre la boucle d’activation et un phospho-motif palindromique c-terminal contrôle la fonction c-Src ». Et cela a été publié dans la revue universitaire Nature Communications. (Source : CNIO)