2023-12-19 16:10:27
Une équipe scientifique de chercheurs de l’ICREA de CISR Barcelone, a découvert que la protéine p38a adopte une conformation non décrite précédemment. Concrètement, les chercheurs ont découvert une nouvelle forme « oxydée », que la protéine adopterait temporairement en fonction de l’état redox de la cellule, dans laquelle s’établit un pont disulfure.
Cette nouvelle forme de p38a, qui a été décrite dans la revue ‘Communications naturelles‘, ne permet pas la liaison avec des activateurs ou des substrats, elle n’est donc pas capable de remplir les fonctions caractéristiques de cette kinase. Il s’agit d’un processus réversible et la fonction des protéines est récupérée dans des conditions réductrices.
Depuis sa découverte, diverses sociétés pharmaceutiques et de nombreux groupes de recherche ont consacré des efforts considérables au développement de molécules visant à inhiber cette protéine, mais les résultats n’ont pas répondu aux attentes en matière de développement de médicaments.
«L’identification d’une nouvelle forme de p38a pourrait expliquer les difficultés rencontrées précédemment dans la conception d’inhibiteurs efficaces de p38a, puisque jusqu’à présent les études se sont concentrées sur des conformations réduites. Nos résultats ouvrent de nouvelles voies pour le développement de composés thérapeutiques qui modulent plus précisément l’activité de p38a”, explique Maria Macias, chercheuse à l’ICREA.
Jusqu’à présent, 357 structures de la protéine p38a ont été publiées dans la base de données de Banque de données sur les protéines, mais tous correspondent à sa forme réduite, la seule connue à ce jour. Cela est peut-être dû à la prévalence de conditions expérimentales incluant la présence d’agents réducteurs dans les études structurales réalisées.
«L’étude des kinases sous leur forme oxydée est complexe en raison de l’influence des conditions de stress oxydatif et du caractère transitoire de ces formes dans l’environnement cellulaire.», expliquent les auteurs de l’ouvrage. “Cependant, la clé pour les traiter efficacement d’un point de vue pharmacologique réside peut-être en eux”, concluent-ils.
Une approche prometteuse
Cette nouvelle forme illustre un mécanisme d’action de p38a régulé par l’état rédox cellulaire, expliquant les observations biochimiques décrites jusqu’à présent mais sans base moléculaire structurelle.
Dans les travaux futurs, les chercheurs se concentreront sur l’exploration de nouvelles cavités d’interaction qui apparaissent sous forme oxydée, car elles peuvent aider à inactiver la protéine sans intervenir dans le centre catalytique, gagnant ainsi en spécificité.
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