Le modèle mixte de classes latentes (LCMM) a été utilisé pour distinguer les sous-groupes de réponse au traitement, définis par la cinétique de croissance tumorale des souris témoins et traitées. Pour considérer la classification à la fois de la cinétique de la souris traitée et de la souris témoin associée, le modèle a été défini au niveau PDX plutôt qu’au niveau de la souris.
Ensembles de données MCT
Pour tester la capacité du modèle LCMM à explorer l’hétérogénéité dans un MCT, nous nous sommes concentrés sur le traitement par l’encorafenib dans deux indications : le mélanome et le cancer colorectal. Ce choix a été fait car des différences dans les réponses au traitement sont attendues dans cette combinaison traitement-indication, et une mutation prédictive du traitement (BRAF V600E) est déjà connue, rendant ainsi ces ensembles de données adaptés à la preuve de concept de notre méthode de classification. Ces informations sur les mutations n’ont pas été prises en compte dans l’approche de modélisation, puisque nous proposons le LCMM comme méthode adaptée à l’exploration des sous-groupes de répondeurs en l’absence de telles connaissances préalables. Cependant, nous avons utilisé ces informations sur les mutations pour évaluer la plausibilité biologique de la classification résultante. L’ensemble de données utilisé était l’ensemble de données en libre accès associé à la publication de Gao et al.12. Une souris non traitée et une souris par traitement étudié ont été incluses dans chaque modèle PDX, et 33 PDX ont été incluses dans le MCT. Le traitement a été administré pendant 21 jours à l’inverse de la dose humaine. Pour cette analyse, nous nous sommes concentrés sur les 28 premiers jours de suivi. Les détails de l’expérience sont décrits dans la publication12. Les données rapportées par Gao et al. Les mesures du volume tumoral et l’heure de la mesure au cours des 28 premiers jours de suivi pour chaque souris, ainsi que le statut de mutation BRAF V600E pour chaque modèle PDX, ont été utilisés pour l’analyse.
Modèle mixte de classes latentes
Contrairement aux modèles de régression à effets mixtes standards qui supposent que les trajectoires du marqueur étudié proviennent d’une population homogène, les modèles mixtes de classes latentes supposent que la population est hétérogène et caractérisée par plusieurs profils moyens de trajectoire distincts. Ceci est réalisé en définissant une structure de classe inobservée, chaque individu ou unité expérimentale appartenant à une et une seule classe. Dans le cas des MCT, notre objectif n’était pas d’identifier des profils distincts de trajectoires individuelles au niveau de la souris, mais d’identifier des effets causals distincts du traitement au niveau du PDX. En définissant le PDX comme unité expérimentale, nous avons pu prendre en compte à la fois la souris témoin et la souris traitée au sein de chaque PDX et définir des classes avec différents effets de traitement en termes de taille d’effet entre les groupes traités et non traités, plutôt que d’identifier uniquement les classes avec des effets de traitement différents. pronostic de base.
Le modèle LCMM a été défini par deux sous-modèles statistiques comme suit :
Soit cje être une variable latente discrète pour la structure de groupe latente : cje= g si l’unité expérimentale (dans notre cas PDX) i (i = 1,…,N) appartient à la classe g (g = 1,…,G).
Probabilité d’appartenance à une classe latente décrite à l’aide d’un modèle logistique multinomial défini comme suit :
$${pi }_{ig}=Pleft({c}_{i}=g|{X}_{ci}right)=frac{{e}^{{xi }_{ 0g}+{X}_{ci}{prime}{xi }_{1g}}}{{sum }_{l=1}^{G}{e}^{{xi }_{ 0l}+{X}_{ci}{prime}{xi }_{1l}}}$$
où ({xi }_{0g}) est l’ordonnée à l’origine pour la classe g et ({xi }_{1g}) est le q1-vecteur de paramètres spécifiques à la classe associés au q1-vecteur de covariables indépendantes du temps Xci .
Avec ({xi }_{0G}=0 text{ et } {xi }_{1G}=0) c’est-à-dire que la classe G est la classe de référence. Lorsqu’aucune covariable ne prédit l’appartenance latente à une classe, ce modèle se réduit à une probabilité spécifique à la classe, ce qui est le cas dans notre application.
Dans le contexte des MCT, on suppose que pour un même modèle PDX, il n’y a pas d’effet individuel sur la souris puisque les souris sont des clones. Nous avons supposé que la différence de croissance tumorale entre les souris traitées et les souris témoins était uniquement due au traitement. Sous cette hypothèse, le modèle mixte linéaire spécifique à la classe a été défini pour le volume tumoral (en log) YQI mesuré pour chaque PDX i = 1,…, N, souris k = 1, 2 et occasion j = 1, …, nje correspondant au temps tQI(nombre de mesures de volume tumoral pour chaque souris) comme suit :
$${Y}_{ijk}{|({c}_{i}=g) sim beta }_{0g}+{beta }_{1g}fleft({t}_{ijk }right)+{beta }_{2g}{Trt}_{ik}+{beta }_{3g}fleft({t}_{ijk}right){Trt}_{ik} +{gamma }_{0ig}+{gamma }_{1ig}fleft({t}_{ijk}right)+{varepsilon }_{ijk}$$
$${gamma }_{i}|({c}_{i}=g)=left(begin{array}{c}{gamma }_{0ig}\ {gamma }_{ 1ig}end{array}right)sim Nleft(left[begin{array}{c}0\ 0end{array}right],gauche[begin{array}{cc}{sigma }_{{text{g}}}^{2}& {sigma }_{{gamma }_{0g}{gamma }_{1g}}\ {sigma }_{{gamma }_{0g}{gamma }_{1g}}& {sigma }_{{text{g}}}^{2}end{array}right]à droite)$$
$${varepsilon }_{ijk} sim Nleft(0,{sigma }_{varepsilon }^{2}right)$$
$$left({gamma }_{1g}dots {gamma }_{Ng}right) bot left({varepsilon }_{1}dots {varepsilon }_{N} à droite)$$
où f
2024-01-10 02:23:28
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