Des reliques de virus immémoriaux incorporées dans l’ADN guident le développement de l’embryon | Science

Toute personne commence comme une seule cellule – un œuf fécondé – et finit par devenir un être impressionnant de quelque 30 000 milliards de cellules, chacune spécialisée dans une tâche : transporter l’oxygène dans le sang, se contracter dans les muscles, transmettre les pensées dans le cerveau. . Cette première cellule est totipotente : elle a la capacité de générer un individu complet. Lors de la division, les deux cellules résultantes restent totipotentes, mais lors de la multiplication suivante, les choses changent, selon des études animales. Ces quatre cellules ne sont plus totipotentes, mais pluripotentes : elles peuvent donner naissance à n’importe quel type de cellule de l’organisme, mais pas au sujet tout entier. Une équipe du Centre national de recherche sur le cancer (CNIO) de Madrid a découvert, dans des embryons de souris, un acteur surprenant dans cette phase fondamentale du développement : les reliques de virus issus d’infections survenues il y a des millions d’années, incorporées dans l’ADN animal.

Plus que 8% du génome humain correspond à ce matériel génétique de virus, intégré depuis des temps immémoriaux. L’enquêteur Sergio de la Rosa, premier signataire de l’étude, et ses collègues ont observé chez la souris qu’un de ces envahisseurs passés, le rétrovirus endogène MERVL, fait office de chef d’orchestre dans cette nécessaire transition des cellules de la totipotence à la pluripotence. “Jusqu’à récemment, ces restes viraux étaient considérés comme de l’ADN indésirable, du matériel génétique inutile, voire nocif”, a-t-il expliqué dans un communiqué. « Intuitivement, on pensait qu’avoir des virus dans le génome ne pouvait pas être une bonne chose. Mais ces dernières années, nous nous rendons compte que ces rétrovirus, qui ont co-évolué avec nous pendant des millions d’années, remplissent des fonctions importantes, comme la régulation d’autres gènes”, a-t-il noté.

Le pharmacologue français Nabil Djouderleader du groupe CNIO, étudie la protéine URI, associée à divers types de cancer, comme le foie et les ovaires. Des études antérieures de Djouder ont suggéré que des niveaux de cette protéine en dehors d’un seuil étroit peuvent soit déclencher une tumeur, soit la prévenir, selon le contexte. L’équilibre est essentiel. Leurs nouveaux résultats montrent que l’activité de la protéine URI est essentielle pour que d’autres molécules convertissent la cellule en cellule pluripotente. Si l’URI n’agit pas, la totipotence demeure. Les chercheurs pensent que comprendre ce processus dans le développement de l’embryon aidera à comprendre mécanismes similaires qui opèrent dans l’apparition du cancer.

L’ouvrage, publié ce mercredi dans le magazine Avancées scientifiques, révèle que, lorsque l’embryon de souris ne possède que deux cellules totipotentes, les virus ancestraux intégrés à l’ADN prennent le dessus. Une protéine d’origine virale, MERVL-gag, se lie à l’URI et l’inactive. À mesure que le développement embryonnaire se poursuit, les niveaux de protéines virales diminuent et les URI peuvent intervenir, conduisant à la pluripotence. “Nos résultats révèlent la coévolution symbiotique des rétrovirus endogènes avec leurs cellules hôtes pour assurer la progression douce et précise du développement embryonnaire précoce”, notent les auteurs dans leur étude. Grâce à la relique d’un virus immémorial, les cellules de l’embryon peuvent se diriger vers leur destination.

Djouder a souligné qu’il s’agit « d’un rôle complètement nouveau pour les rétrovirus endogènes ». Selon lui, ces nouvelles connaissances peuvent être utiles dans le domaine de la médecine régénérative et de la création de modèles d’embryons pour la recherche scientifique, car elles ouvrent une nouvelle voie pour contrôler les cellules totipotentes et produire des lignées cellulaires stables en laboratoire.

Une énigme chez l’humain

La biologiste Marta Shahbazi souligne que la totipotence des embryons de souris se perd au stade quatre cellules, qui ne sont plus capables de donner naissance à un individu complet. “Chez l’homme, on ne le sait pas, car personne n’a fait l’expérience”, explique Shahbazi, un chercheur espagnol qui étudie les embryons humains au Laboratoire de biologie moléculaire de Cambridge (Royaume-Uni). “Il existe des travaux qui suggèrent qu’au stade de deux cellules, il existe déjà des différences moléculaires entre elles, mais on ne sait pas ce que cela implique en termes fonctionnels, dans la capacité de formation d’un organisme”, ajoute-t-il.

Shahbazi souligne que l’équipe du CNIO a découvert que, si la protéine URI est éliminée, les cellules sont bloquées dès la première phase de développement : la totipotence. “Afin d’utiliser ces cellules dans la régénération et la création de modèles embryonnaires, la prochaine étape serait de démontrer si ces cellules ont un plus grand potentiel et de développer des méthodes leur permettant d’imiter les premières phases de développement”, prévient-il.

Le biologiste Miguel Manzanares applaudit le nouveau travail, auquel il n’a pas participé. « Ces rétrovirus endogènes s’insèrent dans le génome et ne bougent plus. Ils sont comme une empreinte fossile. Ce qui est drôle, c’est qu’ils sont spécifiques à une espèce. Il ne s’agit pas d’un événement survenu chez un ancêtre commun de l’homme et de la souris et le mécanisme est maintenu. Ceux-ci sont spécifiques à la souris », explique Manzanares, du Centre de biologie moléculaire Severo Ochoa (CSIC), à Madrid. Le chercheur souligne que les rétrovirus endogènes HERVL, équivalents chez l’homme au MERVL de souris, sont également activés dans les cellules totipotentes humaines. Et le développement embryonnaire à cette phase précoce est similaire chez les rongeurs et chez les humains. « Comment expliquez-vous que l’un des acteurs fondamentaux de ce processus soit spécifique à l’espèce ? C’est une question qui est sur la table”, dit-il.

L’enquêteur Francisco José Sánchez Luque met en évidence la flexibilité du processus évolutif des êtres vivants. « Au début, il s’agissait de virus infectieux et pathogènes, mais ils sont devenus un excellent matériau pour l’évolution. De nombreuses séquences régulatrices ont été recyclées pour remplir d’autres fonctions, par exemple dans le système immunitaire humain lui-même. Les séquences de rétrovirus ont été recyclées pour se défendre contre d’autres rétrovirus », explique Sánchez Luque, biologiste qui dirige le Groupe de génétique moléculaire de l’ADN mobile et étranger de l’Institut de parasitologie et de biomédecine López-Neyra, à Grenade. « Cette étude montre qu’une des protéines d’un rétrovirus intégrée à l’ADN a été recyclée pour réguler un processus très important, qui est la transition d’une cellule à deux ou quatre cellules. C’est un moment très délicat, au début du développement embryonnaire, et il s’avère que l’évolution l’a fait en recyclant. Il est très possible que quelque chose de similaire se produise chez l’homme », explique le biologiste.

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