C’est l’une des grandes craintes après une greffe de rein : le rejet aigu du rein du donneur. Pour éviter cela, les personnes ayant un rein provenant d’un donneur utilisent des médicaments qui suppriment le système immunitaire. Cependant, ces médicaments ont des effets secondaires graves. À court terme, troubles gastro-intestinaux, hypertension artérielle et problèmes de régulation du sucre. Et à long terme, le risque de cancer, d’infections et de maladies plus graves dues à des infections augmente même considérablement. En effet, les médicaments anti-rejet, appelés immunosuppresseurs, inhibent l’ensemble du système immunitaire.
En principe, réduire est sécuritaire
« Le système immunitaire est constitué de nombreux types de cellules immunitaires. Idéalement, on arrêterait seulement les cellules immunitaires qui attaquent le rein du donneur, mais ce n’est pas encore possible », explique le Dr Michiel Betjes, néphrologue et chercheur à Erasmus MC. « Ce que nous pouvons faire, c’est réduire la dose d’immunosuppresseurs pour ceux qui présentent un faible risque de rejet aigu. Cela se produit déjà, en particulier chez les personnes âgées présentant un risque si faible. Les résultats de nos recherches en laboratoire prouvent désormais également que cela devrait en principe être possible en toute sécurité. La recherche a été menée au cours des quatre dernières années par le Dr Amy van der List, qui a obtenu son doctorat, sous la direction de Betjes.
Aller de l’avant coûte de l’argent
La soi-disant preuve de concept existe donc. Betjes aimerait idéalement aller de l’avant maintenant et développer un test qui permette de mesurer avec précision les personnes ayant un rein provenant d’un donneur : quand peuvent-elles réduire tel ou tel médicament et de combien ? « Cela nécessite des études cliniques avec des patients. Mais nous n’avons pas encore trouvé l’argent pour cela. L’industrie pharmaceutique n’est pas d’accord, car cela réduit la consommation de médicaments.»
Pourtant, les résultats actuels sont déjà importants. Les données probantes soutiennent les néphrologues dans la réduction des immunosuppresseurs pour ceux qui le peuvent. Moins de médicaments signifie moins d’effets secondaires. Et cela améliore la qualité de vie et l’espérance de vie d’un grand groupe de patients atteints de maladies rénales. Environ les deux tiers des personnes souffrant d’insuffisance rénale ont plus de 60 ans. Et c’est aussi le groupe qui connaît la croissance la plus rapide.
Les coupables du rejet
Mais qu’est-ce que Betjes a découvert exactement et comment ? «Nous avons découvert quelles cellules immunitaires sont exactement responsables du rejet – cela n’était pas encore connu. Et nous avons ensuite mesuré cela juste avant et des années après la greffe de rein, chez des personnes plus âgées et plus jeunes. Cela a fourni des informations surprenantes.
Les cellules immunitaires que Betjes a identifiées comme responsables du rejet aigu sont les cellules T auxiliaires spécifiques du donneur et les cellules T tueuses de cellules. « Ce sont des cellules T dites à risque. En aviez-vous beaucoup avant votre greffe de rein ? Vous courez alors également un risque élevé de rejet aigu. Les cellules T auxiliaires déclenchent une réponse immunitaire. Les lymphocytes T tueurs de cellules détruisent ensuite le tissu du donneur. La capacité de se multiplier en grand nombre est importante pour ces cellules immunitaires : la force d’une réponse immunitaire en dépend en grande partie.
DSH : plus de réponse immunitaire
Pour tout le monde, le risque de rejet aigu est le plus élevé immédiatement après la transplantation. Après cela, la chance diminue. Jusqu’à presque zéro : il existe alors une hyporéactivité spécifique au donneur (DSH), souvent 3 à 5 ans après la transplantation. Betjes : « Dans cette phase, le rejet aigu est rare : votre système immunitaire ne répond tout simplement plus aussi fortement au rein du donneur. Sur d’autres tissus étrangers, d’ailleurs. C’est pourquoi on l’appelle « spécifique au donateur ».
Mais on ne savait pas comment se formait le DSH. Betjes soupçonnait à l’avance qu’avec le temps, « pour une raison quelconque », les cellules T auxiliaires ne pouvaient plus répondre ou se multiplier, ce qui réduisait le risque de rejet aigu. “Nous avons également pensé que l’âge influence ce processus.” Les personnes âgées ont un risque de rejet aigu plus faible que les plus jeunes receveurs de rein. Et ils atteignent DSH (beaucoup) plus tôt.
Étonnant : moins de cellules T auxiliaires
Cependant, des recherches en laboratoire ont montré que non pas la réactivité mais le nombre de cellules T auxiliaires spécifiques du donneur diminuaient énormément. Chez les patients transplantés rénaux, jeunes et âgés. « Ce qui est frappant, c’est que cela s’est produit tout aussi rapidement chez les personnes âgées. Ils avaient tout simplement beaucoup moins de cellules T auxiliaires avant la greffe. Cela explique à la fois le risque plus faible immédiatement après la greffe et l’obtention plus rapide du DSH. Betjes : « L’âge lui-même n’a donc aucune influence directe. »
Un autre résultat surprenant a été que les cellules T tueuses de cellules chez les personnes âgées étaient beaucoup moins capables de se multiplier. « Avec moins de cellules T auxiliaires, les chances d’obtenir un premier coup de feu sont beaucoup plus faibles. Ce résultat signifie que la réponse à un tel signal serait également beaucoup plus faible. Cela réduit également les risques de rejet.
Déclin permanent
Et ce déclin est-il permanent ? “Certainement”, dit Betjes. Et c’est précisément la raison pour laquelle les néphrologues devraient en principe être en mesure de réduire en toute sécurité la médication chez les personnes âgées greffées présentant un faible risque de rejet aigu. « Une fois que les cellules T ont disparu, elles restent. » Peut-on arrêter complètement de prendre des immunosuppresseurs ? “Non, malheureusement”, admet Betjes. « Quelques cellules T auxiliaires restent toujours présentes, comme mémoire de votre système immunitaire. Vous devez continuer à supprimer cela. Mais le bénéfice pour la santé d’une réduction significative des médicaments est déjà énorme.
Également des options pour les risques élevés
Outre les études de suivi clinique, Betjes voit également dans les résultats de la recherche des opportunités pour aider les personnes présentant un risque élevé de rejet. Il fait un parallèle avec la défense et le traitement contre le cancer. Dans certaines formes de cancer, l’organisme ne combat plus les cellules cancéreuses car les cellules T auxiliaires impliquées produisent des protéines qui s’inhibent. Des traitements ont été développés pour arrêter la production de ces protéines. Les cellules T se réactivent alors et les cellules cancéreuses sont éliminées.
Betjes : « Nos résultats montrent que le même processus des lymphocytes T est impliqué dans le rejet. Seulement, nous ne voulons pas activer les cellules T auxiliaires, nous voulons les désactiver. Cela devrait être possible sur le papier. Nous nous dirigeons alors vers des médicaments qui stoppent uniquement les cellules immunitaires qui répondent au rein du donneur. Et c’est là, selon Betjes, le charme de la science. « Il faut être persévérant dans la recherche. Et parfois, on trouve soudainement plus de réponses que ce que l’on espérait.
C’est ainsi que les lymphocytes T provoquent le rejet (ou non)
Les cellules T auxiliaires spécifiques du donneur reconnaissent les tissus étrangers. Après le premier contact, la cellule T auxiliaire libère un signal en plaçant des protéines de stimulation à l’extérieur. Toutes sortes de processus d’attaque démarrent alors. Ensuite, la cellule T auxiliaire vérifie à nouveau : la destruction est-elle vraiment nécessaire ?
Si tel est le cas, la cellule T auxiliaire donne le signal de départ : la cellule se multipliera et libérera des cytokines qui indiqueront aux cellules ailleurs quoi faire. Les lymphocytes T tueurs de cellules attaquent et détruisent ensuite les tissus étrangers.
Si un signal de départ n’est pas souhaité, des protéines inhibitrices des lymphocytes T apparaissent à l’extérieur des lymphocytes T auxiliaires et des substances inhibitrices sont libérées. La réaction est alors calmée.
2024-01-29 14:12:47
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