Les chercheurs ont utilisé des modèles informatiques pour comprendre ce qui entraîne l’accumulation de la protéine alpha-synucléine, un responsable clé du développement de la maladie de Parkinson.
L’étude, publiée aujourd’hui sous forme de prépublication révisée dans eLife, est décrit par les éditeurs comme fournissant d’importantes informations biophysiques sur le mécanisme moléculaire sous-jacent à l’association des chaînes alpha-synucléine, ce qui est essentiel pour comprendre le développement de la maladie de Parkinson. L’analyse des données est solide et la méthodologie peut aider à étudier d’autres processus moléculaires impliquant des protéines intrinsèquement désordonnées (IDP).
Les personnes déplacées jouent un rôle important dans le corps humain. Ces protéines n’ont pas de structure 3D bien définie, ce qui leur permet de fonctionner de manière flexible, en adoptant différents rôles selon les besoins. Cependant, cela les rend également susceptibles d’une agrégation irréversible, surtout en cas de mutation. Ces agrégats sont connus pour être associés à diverses maladies, telles que les maladies neurodégénératives, le cancer, le diabète et les maladies cardiaques. Par exemple, la maladie d’Alzheimer est caractérisée par l’agrégation de la protéine bêta-amyloïde, tandis que la maladie de Parkinson est liée à l’accumulation d’alpha-synucléine.
“De plus en plus de preuves ont établi un lien entre les protéines intrinsèquement désordonnées et la séparation de phase liquide-liquide, ou LLPS, le phénomène que l’on observe si l’on mélange de l’huile et de l’eau”, explique l’auteur principal Abdul Wasim, doctorant à l’Institut Tata de Recherche fondamentale, Hyderabad, Inde. “Cela est intéressant car le LLPS est lui-même connu pour former des compartiments subcellulaires pouvant conduire à des maladies incurables.”
On sait que l’alpha-synucléine peut subir une LLPS et que l’agrégation de l’alpha-synucléine est influencée par l’encombrement des molécules voisines et du pH environnant. Mais caractériser les interactions et la dynamique précises de ces minuscules protéines globales est un défi.
“Des tentatives précédentes ont simulé des IDP individuels, mais ces simulations peuvent être extrêmement longues et gourmandes en ressources, rendant l’étude de l’agrégation des protéines peu pratique, même avec des logiciels et du matériel de pointe”, explique l’auteur principal Jagannath Mondal, professeur agrégé à l’université Tata. Institut de recherche fondamentale. “Nous avons utilisé des simulations de dynamique moléculaire à gros grains qui, bien qu’offrant une résolution inférieure, nous ont permis d’étudier l’agrégation de plusieurs IDP dans un mélange.”
À l’aide de ce modèle, les auteurs ont simulé l’interaction collective de nombreuses chaînes alpha-synucléine au sein de gouttelettes dans différentes conditions. Premièrement, en étudiant les chaînes protéiques mélangées uniquement avec de l’eau, ils ont constaté qu’environ 60 % des chaînes protéiques restaient libres et ne montraient pas de tendance forte et spontanée à s’agréger entre elles.
Ensuite, ils ont ajouté des molécules « encombrées » – de grosses molécules biologiques qui font de l’environnement un espace très encombré pour les protéines. Des études antérieures sur la maladie d’Alzheimer ont montré une agrégation accrue de protéines dans un environnement surpeuplé. Comme prévu, l’ajout de crowders a entraîné une agrégation accrue de l’alpha-synucléine et une diminution du nombre de protéines libres.
De même, l’équipe a constaté que la modification de l’environnement ionique en ajoutant du sel favorisait également l’agrégation. Cependant, une exploration plus approfondie a révélé que ces deux facteurs environnementaux – la surpopulation et le sel – provoquaient l’agrégation par des mécanismes différents. L’ajout de sel dans le mélange a augmenté la tension superficielle des gouttelettes, mais l’ajout de molécules crowder n’a eu aucun effet sur la tension superficielle. Il est important de le savoir, car plus la tension superficielle est élevée, plus la tendance des protéines à s’agréger est élevée. De plus, la fusion de gouttelettes pour atténuer la tension superficielle est souvent observée dans les gouttelettes séparées en phase liquide (LLPS) caractéristiques des maladies impliquant des protéines désordonnées.
Une caractéristique du LLPS est que les molécules protéiques contenues dans les gouttelettes adoptent une forme étendue et s’orientent toutes dans une direction cohérente. L’équipe a donc décidé de voir si cela était vrai dans leurs simulations. Ils ont découvert que les protéines dans la phase dense (hautement concentrée) de la séparation liquide-liquide avaient en effet une forme étendue, indépendamment de la présence ou non de molécules de crowder ou de sel – toutes les molécules de protéines avaient des orientations similaires – ce qui suggère que les IDP d’alpha-synucléine affichent les caractéristiques du phénomène LLP.
Ensuite, l’équipe a voulu découvrir comment différentes protéines alpha-synucléine interagissent les unes avec les autres pour obtenir ces effets. En étudiant la position et les caractéristiques de différents acides aminés au sein de la protéine, ils ont pu déterminer les chances qu’ils entrent en contact dans différentes conditions. Cela a révélé que certains acides aminés présents dans la protéine existent probablement pour empêcher l’agrégation et que les protéines s’orientent pour minimiser les interactions entre ces résidus.
Les éditeurs notent qu’il y a des limites à l’étude à aborder. Ils affirment notamment que l’analyse comparative des simulations par rapport à d’autres méthodes pourrait être améliorée pour donner au lecteur une plus grande confiance dans les conclusions présentées.
“Ensemble, ces résultats suggèrent que les molécules crowder et le sel améliorent l’agrégation de l’alpha-synucléine, tout en stabilisant les agrégats résultants”, explique Wasim. “Indépendamment des facteurs provoquant l’agrégation, les interactions qui conduisent à la formation de gouttelettes restent les mêmes.”
“Notre étude s’est concentrée sur l’alpha-synucléine normale et a identifié des sites clés au sein de la protéine qui sont cruciaux pour l’agrégation”, conclut Mondal. “On pense que les mutations héréditaires de l’alpha-synucléine augmentent considérablement la probabilité d’agrégation. Ces mutations, impliquant des altérations mineures de la séquence protéique, soulignent l’importance de comprendre la base moléculaire de ce processus.”
2024-04-03 04:57:06
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