– Je considère cela comme une avancée majeure pour la recherche que nous menons depuis plus de 30 ans à l’université d’Umeå et à l’hôpital universitaire de Norrland. Nous n’avons jamais vu d’aussi bons résultats avec aucun traitement, déclare Peter Andersen, médecin-chef en neurologie et professeur au département de sciences cliniques de l’université d’Umeå.
– Une découverte importante est qu’il est désormais possible de réduire considérablement la teneur en protéine SOD1 pathogène et en même temps de mesurer un effet de freinage évident contre le développement ultérieur de la maladie. Lorsque nous avons diagnostiqué le patient chez le neurologue au printemps et à l’hiver 2020, le pronostic était au mieux de 1,5 à 2 ans. Le patient s’en sort bien mieux que prévu.
Le patient vient d’une famille du sud de la Suède atteinte d’un type particulièrement agressif de SLA causée par une mutation du gène SOD1. Lorsqu’un proche est tombé malade de la SLA, le patient avait soumis un échantillon de recherche au laboratoire de recherche sur la SLA de l’Université d’Umeå, mais avait choisi de ne pas participer aux résultats. Cependant, le patient était porteur de la maladie et après avoir ressenti une faiblesse musculaire il y a quatre ans, il a compris qu’il était lui aussi atteint. Le patient a été immédiatement référé à l’équipe médicale de l’hôpital universitaire de Norrland, NUS, et on lui a diagnostiqué une SLA précoce.
Depuis l’été 2020, le patient fait partie de l’étude de phase 3 de la société pharmaceutique Biogen sur un nouveau médicament de thérapie génique ciblant spécifiquement les patients présentant des mutations SOD1 qui provoquent un mauvais repliement et une agglomération de la protéine SOD1 dans les cellules nerveuses motrices. Toutes les quatre semaines, le patient recevait le traitement expérimental dans un hôpital universitaire de Copenhague.
Marqueur de dégâts réduit de près de 90 %
Au moment du diagnostic en 2020, la valeur mesurée par le patient de la substance neurofilament L – un biomarqueur qui montre la dégradation des cellules nerveuses – était très élevée. Quatre ans plus tard, ce montant a été réduit de près de 90 pour cent.
– Lorsque le patient a été diagnostiqué au NUS en avril 2020, nous avons mesuré une valeur L de neurofilament d’un énorme 11 000 nanogrammes par litre, ce qui est très, très élevé même pour un patient SLA. Aux dernières mesures, après 50 injections du nouveau médicament, il descend à 1 200-1 290, il y a une forte diminution du marqueur de dommage, le niveau normal chez une personne de cet âge est inférieur à 560. Dans le sang, le niveau des neurofilaments s’est normalisé et était à 12 lors de la dernière visite à l’hôpital, la valeur normale est inférieure à 13, explique Peter Andersen.
Le niveau fonctionnel du patient, mesuré selon l’échelle ALSFRSR, est réduit par rapport à une personne en bonne santé (48 points) mais est resté quasiment au même niveau, autour de 35-37 points, au cours des 18 derniers mois – cela signifie que le niveau fonctionnel du patient le niveau est réduit d’environ 26 pour cent par rapport à une personne en bonne santé.
Une personne présentant ce type agressif de prédisposition à la SLA que présente le patient, sans traitement, aurait perdu au moins 1 à 1,5 points par mois. Cela signifie que si le patient n’avait pas reçu le médicament, l’évolution estimée de la maladie aurait été très rapide et aurait conduit à un handicap important dans les 6 à 12 mois et probablement au décès du patient en 2021.
Des résultats inspirants
– Que ce patient puisse encore monter un escalier plus ou moins sans entrave quatre ans après le début de la maladie, c’est en fait un peu un miracle à voir, dit Karin Forsberg, neurologue et chercheuse au Département des sciences cliniques. , qui travaille avec Peter Andersen et mène des recherches sur la SOD1 et la SLA depuis plus de deux décennies.
– Avoir réussi avec un médicament de cette manière est une grande réussite et une inspiration. Mais cela ne signifie en aucun cas que le travail est terminé, mais ce n’est que le début. Il est également important de rappeler que le médicament en question n’est pas un traitement curatif, mais il semble pouvoir ralentir l’évolution de la maladie. Cela nous donne de grands espoirs de développer davantage de médicaments pour les patients atteints de SLA.
Il existe de nombreux types de SLA, et seulement 2 à 6 % des personnes atteintes de SLA sont causées par une mutation du gène SOD1. Beaucoup d’entre eux ont une incidence familiale de la maladie, mais des mutations de SOD1 sont également trouvées dans la SLA dite sporadique.
– Nous ne savons pas aujourd’hui si ce médicament a un effet similaire sur d’autres types de SLA. De nombreuses recherches supplémentaires sont nécessaires à ce sujet, estime Peter Andersen.
Le patient peut faire pratiquement tout ce qu’il pouvait au début de l’étude à l’été 2020 : il parle librement et est capable de tout faire lui-même, de tondre l’herbe, de faire des courses et de s’occuper des enfants. Mentalement, le patient se sent également beaucoup mieux, surtout grâce au fait qu’il ressent désormais de l’espoir.
“Ce n’est que le commencement”
L’étude à laquelle participe le patient se termine cet été. Le médicament n’est pas encore disponible en Suède, mais il est approuvé par l’Agence américaine des médicaments (FDA) et le 23 février, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a recommandé que le médicament soit utilisé chez les patients présentant des mutations du gène SOD1 au sein de la UE.
Cependant, le conseil commun des régions pour les nouvelles thérapies (conseil NT) a exhorté les soins de santé à attendre avant de prescrire le médicament en attendant une évaluation économique de la santé par le conseil TLV.
– Notre prochaine étape consiste à étudier les résultats des patients qui reçoivent le médicament. Cela a fonctionné pour certains, mais tout le monde n’a pas eu le même effet positif. Il peut s’agir éventuellement d’une question de dosage ou de savoir à quel moment au cours de la maladie le traitement a été initié. Peut-être avez-vous besoin de médicaments supplémentaires pour ralentir complètement le processus ? Ce sont des questions sur lesquelles nous devons maintenant avancer. Ce n’est qu’un début, déclare Karin Forsberg.
Elle prévoit que le traitement à l’avenir aura lieu en fonction de la variante de la SLA dont est atteinte la personne et qu’il consistera probablement en une combinaison de médicaments. Elle souligne que de nombreuses recherches sont menées en Suède et au niveau international pour trouver de nouveaux points d’attaque afin que des médicaments correspondants puissent être développés pour d’autres groupes de patients, et elle espère que cela deviendra une réalité.
– Nous pouvons mesurer sur des échantillons prélevés sur le patient que le processus pathologique est en cours, mais le corps du patient semble être capable de compenser même maintenant, quatre ans après que le patient a commencé à tester ce nouveau médicament de thérapie génique. L’autorité suédoise d’examen éthique a approuvé la participation à ces études et, plusieurs années plus tard, nous et les médecins SLA des autres pays participants constatons un net effet de freinage clinique sur la majorité des patients traités, explique Peter Andersen.
– La prochaine étape sera de soumettre une nouvelle demande à l’Autorité d’examen éthique pour être autorisée à étudier les mécanismes compensatoires que le traitement avec le médicament semble avoir activé. C’est peut-être une fenêtre pour mieux comprendre le fonctionnement de parties du système nerveux jusqu’alors totalement inconnues et le développement de nouveaux médicaments encore meilleurs.
Film avec un patient SLA et Peter Andersen
Peter Andersen, professeur et médecin-chef au Département des sciences cliniques, parle de l’étude et le patient effectue des tests à l’hôpital universitaire d’Umeå.
Entretien filmé plus long et plus d’informations sur l’étude
Obtenez plus d’informations et regardez une interview filmée plus longue avec Peter Andersen et Karin Forsberg sur le site Web de la recherche sur la SLA à Umeå.
Le patient a donné son consentement écrit pour participer à la publication. Il existe un fort désir de la part de la famille que leur vie privée soit respectée. D’autres personnes de cette famille ont souffert de la SLA et sont décédées (aucune n’a participé aux études avec le médicament en question). D’autres patients ont participé à des études antérieures sur le tofersen avec une dose plus faible ou un placebo et se sont évanouis. L’initiative de cette publication est totalement indépendante de la société pharmaceutique Biogen.
Contexte du médicament et des valeurs mesurées :
Il existe de nombreux types de SLA, dont certains sont héréditaires, mais la cause de la majorité est encore inconnue.
Environ 2 à 6 pour cent de tous les patients atteints de SLA présentent une modification héréditaire (mutation) du gène SOD1, qui code pour la protéine du même nom. La protéine SOD1 se trouve dans toutes les cellules du corps et a pour fonction normale de neutraliser les radicaux libres, ce qu’on appelle un antioxydant.
Le médicament de l’étude de phase 3 appelé VALOR est le tofersen, ou Qalsody (Biogen). Il s’agit d’un oligonucléotide antisens (ASO) qui provoque la dégradation de l’ARNm formé lors de la lecture du gène codant pour l’enzyme SOD1. L’effet est que la nouvelle synthèse de la protéine SOD1 diminue. Cela signifie que le médicament bloque la formation elle-même de SOD1.
Tofersen n’a été testé que chez des patients présentant une mutation du gène SOD1 et non chez des patients atteints d’autres types de SLA.
Au cours des six premiers mois de VALOR, les patients participants ont reçu soit du tofersen, soit un placebo. Les patients ont ensuite été autorisés à poursuivre la partie ouverte du traitement (Open Label Extension, OLE) où chacun reçoit le médicament actif, à savoir le torfersen. La partie OLE de VALOR est en cours de finalisation. Dans une étude de phase 2 antérieure – également avec la participation suédoise – le tofersen a été testé à différentes concentrations (20, 40, 60 et 100 milligrammes) et il a été conclu que la dose la plus élevée était la dose optimale.
Le médicament est administré par injection dans le liquide céphalo-rachidien et nécessite une ponction lombaire, ce qui a provoqué des maux de tête et des maux de dos mineurs associés au traitement. Autrement, le patient estime que les effets secondaires ont été peu nombreux et que l’état de la maladie est plus stable depuis le début du traitement.
La même étude médicamenteuse a été réalisée dans plusieurs pays différents et des résultats prometteurs similaires à ceux du patient suédois ont été rapportés par des chercheurs, par exemple en Allemagne, en Belgique, aux États-Unis et au Canada. Ces évaluations ont été réalisées indépendamment de la société pharmaceutique qui a développé le médicament.
Les résultats prometteurs chez les patients atteints de la maladie SOD1-ALS ont conduit à l’étude ATLAS, qui évalue si un traitement précoce par tofersen peut prévenir ou retarder le développement de la maladie chez les personnes en bonne santé porteuses de la prédisposition à la maladie SOD1. L’étude ATLAS est en cours depuis 2021.
Pour des questions : Envoyez un e-mail à : ALSforsk@umu.se ou consultez le site Web de ALS Research Umeå pour en savoir plus.
Conditions de gel potentielles :
Karin Forsberg est spécialiste en neurologie à la clinique neurologique de l’hôpital universitaire de Norrland et maître de conférences au département des sciences cliniques et des neurosciences de la faculté de médecine de l’université d’Umeå. Elle est principale et co-chercheuse dans les essais de médicaments parrainés par Amylyx, Biogen, Ionis Pharmaceuticals, PTC-Pharmaceuticals, Sanofi et ITB-Med.
Peter Andersen est chercheur clinicien Wallenberg, médecin principal en neurologie à la clinique neurologique de l’hôpital universitaire de Norrland et professeur au département des sciences cliniques et des neurosciences de la faculté de médecine de l’université d’Umeå. Il est chercheur principal des essais médicamenteux VALOR et ATLAS parrainés par Biogen et, depuis 2014, il reçoit des honoraires pour sa participation à des comités consultatifs. Les frais sont allés à son employeur, l’Université d’Umeå, ou à lui en tant que particulier. Il est également le chercheur principal de plusieurs autres essais de médicaments contre la SLA parrainés par des concurrents de Biogen. Il est également conseiller rémunéré pour l’Agence européenne des médicaments (EMA).
