Alzheimer et mode de vie : métabolomique, récepteurs orphelins et microbiote sous l’investigation de l’Intelligence Artificielle

Les bactéries intestinales libèrent des métabolites dans nos systèmes car ils décomposent la nourriture que nous mangeons pour produire de l’énergie. Les métabolites interagissent alors et influencent les cellules, régulant les processus cellulaires qui peuvent être bénéfiques ou nocifs pour la santé. Les scientifiques ont associé ces métabolites aux maladies cardiaques, à l’infertilité, aux tumeurs, aux maladies auto-immunes et allergiques ainsi qu’à la démence d’Alzheimer. La prévention des interactions nocives entre les métabolites et nos cellules peut prévenir les maladies. Les chercheurs travaillent à développer des médicaments capables de l’activer ou de le bloquer connexion des métabolites avec les récepteurs à la surface cellulaire. Les progrès de cette approche sont lents en raison de l’énorme quantité d’informations nécessaires pour identifier un récepteur cible et, parfois, sa distribution et ses effets spécifiques à chaque tissu.

Des études antérieures ont montré que je Les patients atteints de la maladie d’Alzheimer présentent des changements dans leurs bactéries intestinales à mesure que la maladie se développe. Autrement dit, il n’existe aucune preuve définitive que ce soit la variation de la composition du microbiote qui déclenche la maladie, mais elle y contribue certainement au fil du temps. Des chercheurs de la Cleveland Clinic utilisent l’intelligence artificielle (IA) pour découvrir les lien entre le microbiome intestinal et la maladie d’Alzheimer. L’étude récemment publiée présente une méthode informatique permettant de déterminer comment les sous-produits bactériens interagissent avec les récepteurs des cellules et contribuent à la maladie d’Alzheimer. L’équipe a utilisé une forme d’intelligence artificielle appelée apprentissage automatique (MAL) analyser plus d’un million de paires métabolites-récepteurs potentiels et prédire la probabilité que chaque interaction contribue à la maladie d’Alzheimer.

Les analyses ont intégré des données génétiques et protéomiques provenant d’études humaines et précliniques sur la maladie d’Alzheimer, différentes formes de récepteurs (structures protéiques) et de métabolites, ainsi que la manière dont différents métabolites affectent les cellules cérébrales dérivées des patients. L’équipe a étudié les paires métabolites-récepteurs avec la probabilité la plus élevée. influençant la maladie d’Alzheimer dans les cellules cérébrales dérivées de patients atteints de la maladie d’Alzheimer. En utilisant la randomisation mendélienne génétiquement dérivée et des analyses intégratives des profils transcriptomiques et protéomiques du cerveau humain, ils ont identifié le récepteurs orphelins comme cibles potentielles de médicaments dans la maladie d’Alzheimer et que l’alcaloïde naturel triacanthine active expérimentalement celui appelé GPR84. Une molécule sur laquelle ils se sont concentrés est un métabolite protecteur appelé agmatine, censé protéger les cellules cérébrales de l’inflammation.

L’agmatine provient de la décarboxylation de l’arginine, un acide aminé semi-essentiel. Cette activité enzymatique est également possédée par certains tissus humains, mais la plupart des bactéries putréfactives la possèdent également, y compris celles intestinales. En tant que modulateur endogène des récepteurs du glutamate de type NMDA, l’agmatine a été supposée provoquer des effets comportementaux rapides en stimulant la voie cellulaire Akt/mTOR, similaire à la kétamine. Il pourrait donc s’agir d’un médiateur endogène induisant des réponses antidépressives rapides. L’étude a révélé que dans la maladie d’Alzheimer, il est plus probable L’agmatine interagit avec un récepteur appelé CA3R. Le traitement des neurones d’Alzheimer avec l’agmatine a directement réduit les niveaux de CA3R, indiquant que le métabolite et le récepteur s’influencent mutuellement. Les neurones traités à l’agmatine présentaient également des niveaux plus faibles de protéines tau phosphorylées (biomarqueurs).

Ces informations corroborent les résultats de laboratoire et cliniques qui indiquent que les symptômes dépressifs constituent un prodrome constant avant l’apparition d’une véritable démence de type Alzheimer ou sénile. Il est possible que, par conséquent, altérations du microbiote intestinal sont véritablement à l’origine de la pathogenèse de la démence sénile. Que le microbiote intervienne dans l’apparition de la dépression est désormais établi depuis plusieurs années. Soit pour des altérations réflexes dérivées de la neurochimie cérébrale, soit pour celles dues à l’influence des catabolites bactériens sur les neurotransmetteurs cerveau, la dépression a clairement une composante d’origine intestinale, ce qui explique que 40 à 45 % des patients ne répondent pas aux thérapies antidépressives conventionnelles. La même chose peut être spéculée pour le traitement de la maladie d’Alzheimer avec des inhibiteurs de la cholinestérase (par exemple la mémantine ou le donépézil) ou avec des molécules neurotrophiques (par exemple le piracétam, l’alfoscérate de choline ou l’acide lipoïque).

Il est raisonnable de penser que s’il en existe réellement un Dysbiose intestinale chez les patients atteints de démence sénile, il serait plus approprié d’intervenir en priorité sur lui. C’est pour cette raison que les médicaments ou les suppléments ont probablement un effet minime, voire nul, sur la progression de la maladie. Ce tableau est certainement incomplet car il existe d’autres facteurs de risque et pathogénétiques qui sont à l’origine à la fois de la démence sénile (comme la vasculopathie cérébrale chronique et l’hypertension) et du phénomène dépressif qui apparaît dans la maladie d’Alzheimer. Mais si les informations sont exactes, la maladie d’Alzheimer peut aussi commencer à être considérée comme une autre pathologie de l’ère moderne qui trouve son origine dans de mauvaises habitudes de vie.

• Par le Dr Gianfrancesco Cormaci, PhD, spécialiste en biochimie clinique.

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