Dans une étude récente publiée dans la revue Génétique naturelleune équipe de chercheurs du Royaume-Uni (Royaume-Uni) et des États-Unis (États-Unis) a analysé des échantillons de sang total provenant d’une vaste cohorte de participants à la biobanque britannique pour découvrir 17 gènes qui sont sélectionnés positivement au niveau de la population et qui déterminent l’hématopoïèse clonale.
Étude: L’analyse des mutations somatiques dans le sang total de 200 618 individus identifie une sélection positive généralisée et de nouveaux facteurs d’hématopoïèse clonale. Crédit d’image : BioFoto/Shutterstock
Arrière-plan
L’hématopoïèse clonale est l’expansion clonale de cellules en division dans le sang, portant des mutations somatiques accumulées, conduisant à un assortiment de clones qui évoluent avec l’âge. L’émergence d’une hématopoïèse clonale et d’expansions clonales similaires dans d’autres tissus en division est souvent considérée comme une caractéristique du vieillissement humain. Étant donné que certaines de ces mutations somatiques apportent un bénéfice en termes de forme physique, ces clones font souvent l’objet d’une sélection positive. Cependant, certaines mutations de ces clones peuvent non seulement provoquer le cancer, mais également contribuer directement et indirectement à d’autres maladies, telles que les maladies chroniques du foie.
Des études de séquençage génomique sur des échantillons de sang ont révélé que la fréquence de l’hématopoïèse clonale est plus élevée chez les personnes âgées. En outre, des études rétrospectives portant sur de grandes cohortes ont également identifié une association entre l’hématopoïèse clonale et les maladies cardiovasculaires, les cancers hématologiques et la mortalité. Cependant, la plupart des approches permettant de détecter l’expansion clonale soit échouent, comme les approches globales qui ne peuvent détecter que quelques petits clones, soit détectent un grand nombre de clones, la plupart d’entre eux étant dépourvus des mutations motrices spécifiques, comme dans le cas des mutations uniques. séquençage cellulaire.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont tenté de trouver de meilleures méthodes pour cartographier les facteurs d’hématopoïèse clonale, comprendre comment ces clones sont sélectionnés et déterminer les phénotypes du vieillissement sanguin. Ils ont obtenu des échantillons de sang total auprès d’une large cohorte (200 618) de participants à la biobanque britannique et ont étudié les exomes de ces échantillons pour déterminer les facteurs déterminants de l’hématopoïèse clonale.
Les chercheurs ont travaillé sur le principe selon lequel les mutations non synonymes au sein d’un gène seraient enrichies par rapport aux mutations synonymes si le gène était soumis à une sélection positive. Par conséquent, les exomes des couches leucocytaires, qui sont les unités résiduelles enrichies en leucocytes obtenues lors de la centrifugation du sang total, ont été examinés pour déterminer les gènes sous sélection positive.
Les participants de la UK Biobank inclus dans cette étude étaient âgés de 40 à 70 ans. Une méthode d’appel de variantes somatiques a été utilisée pour filtrer les variantes germinales et les artefacts des exomes de sang total. Par la suite, le rapport mutations non synonymes/synonymes a été utilisé pour identifier des mutations et des gènes spécifiques sous sélection négative, positive et neutre.
Pour vérifier que les gènes identifiés comme étant sous sélection positive n’étaient pas un résultat involontaire de la méthode d’appel des mutations somatiques, les chercheurs ont utilisé une méthode appelée Shearwater, qui est utilisée pour appeler des variantes sous-clonales, pour appeler les mutations somatiques dans des gènes clonaux nouvellement identifiés et classiques. gènes de l’hématopoïèse.
De plus, des séquences publiées du génome entier d’individus en bonne santé ainsi que de patients atteints de cancers hématologiques ont été examinées à la recherche de mutations correspondantes afin de valider ces facteurs d’hématopoïèse clonale déduits de la condition physique. En outre, les dossiers de santé mis à jour disponibles via la UK Biobank ont été utilisés pour déterminer les associations cliniques de ces facteurs d’hématopoïèse clonale déduits de la condition physique au niveau de la population.
Résultats
L’étude a identifié 17 gènes supplémentaires impliqués dans l’hématopoïèse clonale qui ont été positivement sélectionnés au niveau de la population. Les 17 gènes clonaux de l’hématopoïèse nouvellement identifiés ont été ZNF318, ZNF234, ZBTB33, YLPM1, SRFS1, SRCAP, SPRED2, SIK3, SH2B3, MYD88, MTA2, MAGEC3, LIGL5, CHEK2, CCL22, CCDC115et BAX.
Cette découverte a été validée en comparant ces gènes avec ceux de près de 11 000 génomes entiers obtenus à partir de colonies lymphoïdes et myéloïdes hématopoïétiques dérivées de cellules uniques. En outre, la prévalence de l’hématopoïèse clonale a augmenté de 18 % dans la cohorte UK Biobank lorsque les mutations de ces gènes d’hématopoïèse clonale déduits de la condition physique ont été incluses dans l’analyse.
Lorsque les chercheurs ont examiné les effets spécifiques à ces mutations sur la condition physique, ils ont constaté que la condition physique conférée par certaines de ces mutations était substantielle. Des mutations dans le MTA2, SPRED2et SRFS1 Il a été constaté que les gènes confèrent un avantage clonal aux cellules souches hématopoïétiques en fournissant un taux de division excédentaire de 15 à 20 % par an. Étonnamment, la mutation la plus courante trouvée dans le MYD88 Le gène ne s’est pas révélé être l’un des sites soumis à une forte sélection, et les chercheurs pensent que les mutations récurrentes de ce gène pourraient être mieux expliquées par des taux de mutation élevés plutôt que par la sélection.
Conclusions
Dans l’ensemble, les résultats ont rapporté 17 gènes clonaux supplémentaires d’hématopoïèse sous sélection positive qui conféraient une forme physique et étaient sélectionnés au niveau de la population. L’étude a révélé que les populations clonales portant des mutations dans ces gènes augmentaient en taille et en fréquence avec l’âge et pouvaient être comparées aux facteurs classiques de l’hématopoïèse clonale. Ces mutations ont également montré des corrélations significatives avec des risques accrus de cancers hématologiques et d’infection.
Référence du journal :
- Bernstein, N., Chapman, S., Nyamondo, K., Chen, Z., Williams, N., Mitchell, E., Campbell, PJ, Cohen, RL et Nangalia, J. (2024). L’analyse des mutations somatiques dans le sang total de 200 618 individus identifie une sélection positive généralisée et de nouveaux facteurs d’hématopoïèse clonale. Génétique naturelle. DOI : 10.1038/s41588024017551,
2024-05-16 06:34:00
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