Les microglies fabriquent du Tau, annonçant leur disparition dans les tauopathies

08 juin 2024

Dans les tauopathies, les scientifiques ont tendance à se concentrer sur la protéine tau neuronale. Ils suivent sa pathologie et lui reprochent un dysfonctionnement des microglies. Aujourd’hui, des chercheurs dirigés par Celeste Karch de l’Université de Washington à Saint-Louis affirment que les microglies expriment leur propre protéine tau, et que cela les exprime. Dans une prépublication téléchargée sur medRxiv le 16 mai, ils ont rapporté que les microglies dérivées de l’iPSC avec le Les variantes tau IVS10+16 étaient lentes à absorber les fibrilles de myéline et de tau, ainsi qu’à signaler TREM2. De plus, ils sécrétaient des molécules neurotoxiques. Les microglies isolées des cerveaux de la tauopathie humaine exprimaient également la protéine Tau, et leurs transcriptomes et protéomes suggéraient des voies qui avaient mal tourné, tout comme dans les iMGL.

• Les microglies isolées du cerveau humain expriment la protéine Tau.
• Les microglies induites portant la variante tau IVS10+16 produisent peu de TREM2.
• Ils phagocytent difficilement les fibrilles tau et libèrent des molécules neurotoxiques.

“Ces données soutiennent l’idée que la mutation MAPT IVS10+16 pourrait altérer la microglie pour qu’elle soit moins active et moins phagocytose”, a écrit Tsuneya Ikezu de la Mayo Clinic de Jacksonville, en Floride (commentaire ci-dessous).

Kristine Freude, de l’Université de Copenhague, au Danemark, a trouvé les preuves convaincantes. « Ceci… est significatif car cela corrobore les études existantes limitées qui rapportent la protéine Tau dans les cellules gliales », a-t-elle écrit (commentaire ci-dessous).

Bien que fortement exprimé dans les neurones, le gène tau a tendance à rester en jachère dans d’autres cellules cérébrales. Dans les tauopathies, cependant, des inclusions de tau se forment dans les astrocytes et les oligodendrocytes, bien que celles-ci proviennent probablement de la phagocytose de la protéine tau libérée par les neurones (Forrest et al., 2022 ; examiné par Kovacs et al., 2016 ; Mothes et al., 2023 ; Ferrer et al., 2019). Les microglies peuvent adopter une posture inflammatoire avant même que les enchevêtrements puissent être détectés dans les tauopathies, mais encore une fois, cela a été attribué à la protéine tau neuronale (Bevan-Jones et al., 2019 ; Bolós et al., 2015).

Karch et ses collègues ont eu une autre idée. Et si les microglies se gâchaient en exprimant leur propre tau pathogène ? Pour voir si cela est possible, le premier auteur Abhirami Iyer a analysé les données transcriptomiques précédemment publiées sur les microglies isolées du tissu cortical de quatre personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et de six témoins de la cohorte ROSMAP (actualités de décembre 2020). Iyer a découvert que les microglies de tous les donneurs exprimaient la protéine Tau, bien qu’à des niveaux bien inférieurs à ceux observés dans les neurones.

Néanmoins, les scientifiques ont étudié les effets potentiels de cette protéine tau en créant des cellules de type microglie induites, c’est-à-dire des iMGL, à partir des iPSC de deux personnes portant chacune une copie de la variante MAPT IVS10+16, responsable de la démence frontotemporale autosomique dominante. Comme les microglies in vivo, les iMGL expriment l’ARNm et la protéine tau. Les iMGL IVS10+16 produisaient autant de tau que les cellules témoins isogéniques, bien qu’elles favorisaient la tau à quatre répétitions plutôt que la tau à trois répétitions, conformément à la capacité de la variante à modifier l’épissage de la tau dans les neurones (Capano et al., 2022).

RNA-Seq a révélé que les états transcriptionnels avaient changé dans les iMGL IVS10+16. Ils ont mobilisé les gènes des chimiokines aux dépens des gènes nécessaires à la phagocytose, ou des gènes des microglies associées à la maladie et aux lipides de la MA et d’autres maladies neurodégénératives. En conséquence, les iMGL variantes de tau ont englouti environ un tiers de tau fibrillaire en moins et 23 pour cent de myéline en moins que les cellules témoins, soulignant leur phagocytose apathique.

La régulation négative des gènes DAM et LAM laisse entendre que les iMGL IVS10+16 pourraient être moins réactifs que les cellules témoins. Ils avaient peu d’ARNm TREM2 et presque aucune protéine réceptrice. Un gène DAM, TREM2 incite les microglies à engloutir les débris de myéline ainsi qu’à entourer et à compacter les plaques amyloïdes.

Totalement tubuline. Plutôt que de se ramifier à partir du noyau, comme dans les iMGL de type sauvage (à gauche), l’α-tubuline (en noir) se rassemble autour de la périphérie cellulaire dans les iMGL IVS10+16 (à droite). [Courtesy of Iyer et al., medRxiv, 2024.]

Étant donné que la protéine tau lie les microtubules, les scientifiques ont ensuite examiné le cytosquelette iMGL. Les cellules tau mutantes avaient des gènes apaisés régulant l’actine, un élément constitutif des microfilaments, et ne contenaient que la moitié de la quantité d’actine que les contrôles isogéniques. La protéine microtubule α-tubuline était distribuée anormalement dans la microglie induite, accrochée autour des parties les plus éloignées du cytosol plutôt que près du noyau (image à droite). Les auteurs pensent que des cytosquelettes bancals expliquent le défaut de phagocytose, puisque ce processus nécessite que le cytosquelette s’enroule autour de fragments de myéline, de tau et d’autres débris.

Pour savoir si IVS10+16 tau affectait le sécrétome microglial, Iyer a mesuré les niveaux de 1 360 protéines dans les milieux de culture iMGL. Quatre-vingt-neuf étaient exprimés différemment dans les iMGL IVS10+16 par rapport aux iMGL témoins, la plupart étant surproduits (image ci-dessous). Les scientifiques pensent que ces 89 constituent un breuvage toxique, car le milieu provenant des iMGL de la variante tau a retardé les synapses lorsqu’il est ajouté aux neurones dérivés d’iPSC en culture.

Un sécrétome nocif ? Les iMGL IVS10+16 ont surproduit la plupart des protéines sécrétoires (rouge), mais en ont retenu d’autres (bleu). [Courtesy of Iyer et al., medRxiv, 2024.]

Au total, les résultats indiquent que la protéine tau mutante a de profonds effets cellulaires autonomes sur les microglies induites. Est-ce que cela se produirait in vivo ? De nombreux scientifiques ne croient pas que les microglies induites récapitulent pleinement les propriétés des microglies dans leur environnement normal. En fait, Kiran Bhaskar, Jonathan Hulse et Karthikeyan Tangavelou, tous de l’Université du Nouveau-Mexique à Albuquerque, se sont demandé si les iMGL activaient des gènes neuronaux, y compris tau, parce qu’ils étaient en culture (commentaire ci-dessous).

Pour rechercher des preuves in vivo d’effets cellulaires autonomes, Iyer et ses collègues ont passé au peigne fin les données publiées en masse sur l’ARN-Seq sur le tissu du gyrus temporal moyen provenant de trois témoins et de deux personnes portant MAPT IVS10+16. Ils ont trouvé 100 gènes dont la régulation positive ou négative chez les porteurs imitait celle observée dans les iMGL (Minaya et al., 2023). Ceux-ci comprenaient des gènes d’activation immunitaire et d’organisation du cytosquelette. De même, les données protéomiques du LCR provenant de 37 personnes présentant diverses mutations tau étaient compatibles avec une légère augmentation des voies d’immunité adaptative microgliale et un échec des voies de la matrice extracellulaire, tout comme dans les iMGL.

Pour Karch, c’était profond. “J’ai été époustouflée par la mesure dans laquelle les protéines qui ont changé chez les personnes atteintes de tauopathies correspondaient à celles qui ont changé dans les médias des iMGL”, a-t-elle déclaré à Alzforum. À son avis, ces résultats mettent en évidence la précision avec laquelle les iMGL reflètent ce qui se passe chez les gens.

Karch veut comprendre comment ces découvertes se rapportent à d’autres mutations tau, elle répète donc les expériences en utilisant les mutations tau P301L, R406W et V337M. — Chelsea Weidman Burke

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