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Alicia Morgans : Bonjour, je suis très heureux d’être ici aujourd’hui avec le Dr Rahul Aggarwal, qui me rejoint de l’UCSF, et qui me rejoint également après l’ASCO 2024, où il a présenté un résumé oral rapide sur le DLL3 en tant que cible du cancer de la prostate. Merci beaucoup d’être ici avec moi aujourd’hui.
Rahul Aggarwal : C’est avec plaisir, Alicia.
Alicia Morgans : Merveilleux. C’est toujours si bon de discuter avec toi. Et j’aime tout le travail que vous et votre équipe de l’UCSF et des sites associés effectuez dans le développement de médicaments. Pouvez-vous me parler un peu de DLL3, pourquoi c’est une cible importante, et puis, bien sûr, de l’étude que vous avez présentée ?
Rahul Aggarwal : Bien sûr, ouais. Il s’agit en réalité d’une cible qui, à notre avis, est hautement enrichie dans le cancer neuroendocrinien de la prostate, dont nous savons qu’il s’agit d’un sous-ensemble de la maladie à très haut risque, à la fois dans sa forme de novo qui se présente au moment du diagnostic, mais encore plus fréquemment, dans le cadre du traitement. -forme neuroendocrinienne émergente qui se développe après un traitement préalable de privation androgénique et qui peut être répandue chez jusqu’à 15, 20 % de tous les patients. Ce n’est donc pas une petite population. Dans ce sous-ensemble, DLL3 est vraiment l’un des principaux antigènes de surface que nous pensons être une bonne cible à rechercher dans ce contexte.
Alicia Morgans : Merveilleux. Et certainement pas seulement dans le cancer de la prostate, d’après ce que j’ai compris. Exprimé dans d’autres tumeurs solides ?
Rahul Aggarwal : Oui, c’est vraiment une expression aberrante d’un ligand Notch atypique qui s’exprime dans les cancers neuroendocriniens de très haut grade, quel que soit leur site. C’est certainement le cas du cancer du poumon à petites cellules. Le tarlatamab, le sujet de notre discussion aujourd’hui, vient d’obtenir l’approbation de la FDA, une approbation accélérée dans ce contexte. Dans les cancers neuroendocrines gastro-intestinaux de haut grade. Vraiment à tous les niveaux.
Alicia Morgans : Alors parlez-moi un peu de votre étude. C’était une phase 1, non ?
Rahul Aggarwal : Il s’agissait d’une phase 1b, s’appuyant en fait sur l’essai de phase 1 sur le cancer du poumon à petites cellules. Nous avons donc réellement conçu une étude axée principalement sur l’expansion de la dose, de sorte qu’elle puisse être considérée presque comme une augmentation importante de la dose. Il s’agissait finalement de 40 patients, un seul bras. Nous avons utilisé des critères d’inclusion assez larges pour le NEPC, tout en reconnaissant que ce n’est pas toujours le diagnostic le plus facile à détecter, que ce soit via une biopsie métastatique ou une classification génomique. Nous avons donc utilisé soit des preuves histologiques de petites cellules, des preuves IHC de différenciation neuroendocrinienne, soit des critères de sélection génomiques, donc si vous aviez deux ou plusieurs pertes de suppresseurs de tumeur, RB1, P53, PTEN. N’importe lequel de ces critères pourrait être utilisé. Nous n’avons pas exigé l’expression de DLL3 de manière prospective, mais nous avons analysé rétrospectivement les résultats par statut d’expression.
Alicia Morgans : D’accord. Eh bien, avant d’entrer dans le vif du sujet, en termes de résultats, pouvez-vous simplement m’aider à réfléchir… Le cancer neuroendocrinien de la prostate, même avec ces critères de sélection, peut être un peu un sac à main, n’est-ce pas ?
Rahul Aggarwal : Ça peut être. Je pense que nous devons encore développer des critères pathologiques plus standardisés. Nous constatons une grande hétérogénéité parmi les patients qui subissent des biopsies métastatiques. Est-ce que cela s’appelle une petite cellule ? Est-ce qu’on appelle cela une différenciation neuroendocrinienne ? Est-ce qu’on appelle ça un carcinome de haut grade ? C’est pourquoi nous utilisons une définition composite beaucoup plus pragmatique.
Alicia Morgans : D’accord, c’est logique. Eh bien, dis-moi, qu’as-tu trouvé ?
Rahul Aggarwal : Oui, donc l’étude a été vraiment conçue pour examiner la sécurité comme critère d’évaluation principal. Et nous utilisions à l’époque, c’est vraiment une dose en une seule étape, 1 milligramme le premier cycle, le premier jour, puis vraiment jusqu’à la dose cible. Au moment où nous avons conçu cette étude, 100 milligrammes était en réalité la dose cible qui s’était révélée sûre dans l’essai sur le cancer du poumon à petites cellules. Nous savons par la suite que 10 milligrammes pourraient être la dose la plus optimale du point de vue risque/bénéfice. Mais fondamentalement, tout le monde a été traité avec une étape de 1 milligramme suivie d’une dose cible de 100 milligrammes toutes les deux semaines, jusqu’à progression. Et nous avons examiné la sécurité.
Nous avons examiné la libération de cytokines et l’ICANS. Ce sont en réalité les deux effets secondaires qui nous intéressent le plus avec les bispécifiques. Et la bonne nouvelle, c’est que la plupart des CRS étaient de faible qualité. Il y a eu un événement de 3e année qui était passager. Nous avons eu cinq événements ICANS, mais quatre d’entre eux étaient de faible qualité. Il y avait un patient qui souffrait d’une toxine neurologique de haut niveau qui a dû être retirée. Donc dans l’ensemble, un profil de sécurité gérable. Je pense que nous avons appris par la suite, dans le cas du cancer du poumon à petites cellules, qu’une dose cible de 10 milligrammes pourrait même être meilleure en termes de profil de toxicité.
Alicia Morgans : D’accord. Eh bien, dites-moi, comment ces patients ont-ils été dosés ? S’agit-il d’un régime ambulatoire, d’un régime hospitalier ? Où se font-ils soigner ?
Rahul Aggarwal : Oui, c’est l’un des grands défis des bispécifiques. En raison de ce risque de libération de cytokines et de toxicité neurologique, au début du premier cycle, cela nécessite une surveillance des patients hospitalisés pour la dose échelonnée ainsi que pour les deux premières doses cibles dans le cadre de cet essai. Il s’agit donc d’une surveillance hospitalière assez intensive pendant au moins 48 heures pour ces doses. Après cela, le traitement passe en ambulatoire toutes les deux semaines.
Alicia Morgans : D’accord. Eh bien, c’est certainement encourageant, je pense, pour notre population de patients. Avez-vous trouvé des premiers signes d’efficacité ? Évidemment, comme vous l’avez dit, l’objectif de la phase 1b est la sécurité, mais nous pouvons parfois constater des réponses prolongées.
Rahul Aggarwal : Absolument. Il y a certainement eu des réponses encourageantes, en particulier dans le sous-ensemble DLL3-positif. Ainsi, dans l’inclusion générale de tous, le taux de réponse était de 10 %, mais toutes ces quatre réponses confirmées concernaient en réalité des patients DLL3 positifs avec une histologie à petites cellules. Ainsi, lorsque vous examinez réellement celles qui présentent réellement une véritable transformation de petites cellules avec des scores DLL3 forts et positifs, c’est là que nous avons constaté le plus d’activité. Et en fait, dans ce sous-groupe, quatre patients sur 11 ont eu une réponse objective durable. La durée médiane de réponse était de plus de sept mois, et nous avons un patient qui est encore sous traitement depuis plus de deux ans avec une réponse continue. Je pense que c’est encourageant, c’est sûr.
Alicia Morgans : Ouah. Alors, où vas-tu à partir d’ici ?
Rahul Aggarwal : Je pense que nous allons de l’avant dans les domaines d’études supplémentaires prévus, mais nous devons clairement examiner de plus près les critères de sélection. Il faut donc vraiment se concentrer sur la cible plutôt que de s’accrocher autant à la classification histologique, sachant que cela peut être un défi. Donc, la sélection basée sur la positivité de la DLL3 est donc la prochaine étape.
Alicia Morgans : D’accord. Et c’est une biopsie ? Existe-t-il un PET-scan qui puisse cibler cela ? Comment faites-vous cela?
Rahul Aggarwal : Nous allons faire les deux, et nous allons tirer parti de la capacité de Memorial Sloan Kettering à réaliser désormais une TEP DLL3 en clinique, ainsi que des biopsies tissulaires, sachant qu’il existe un test IHC approuvé par la CLIA que nous pouvons vraiment utiliser pour aider. guider la sélection des patients.
Alicia Morgans : Super. Alors dites-moi, quel est votre message final aux auditeurs alors qu’ils réfléchissent à ces données ? Et félicitations pour cette étude. Et que disent-ils aux patients ?
Rahul Aggarwal : Je pense qu’il y a une activité encourageante avec le ciblage de DLL3 avec des bispécifiques, et il s’agit d’une population de patients à haut risque avec un énorme besoin non satisfait. Je veux donc vraiment continuer à avancer et, espérons-le, à terme, obtenir une nouvelle option de traitement pour les patients dans ce contexte.
Alicia Morgans : Absolument, et surtout si nous parlons de quelque chose qui peut aider les patients atteints d’un cancer de la prostate à petites cellules, ce qui constitue un besoin manifestement non satisfait et sur lequel, je pense, vous et d’autres travaillez depuis de nombreuses années, ce serait transformateur. Merci beaucoup pour vos efforts dans cet espace et dans tous les autres, ainsi que pour votre temps et votre expertise aujourd’hui.
Rahul Aggarwal : Merci, Alicia. Appréciez-le.
2024-06-18 00:42:51
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