L’étude utilise une stratégie d’intégration ciblée indépendante de l’homologie (HITI) basée sur CRISPR-Cas9 pour corriger la mutation SMA chez la souris en conjonction avec un supplément d’ADNc Smn1. HITI, efficace à la fois dans les cellules en division et non en division, utilise la jonction d’extrémités non homologues (NHEJ) pour intégrer les transgènes, garantissant une correction génétique stable sans nécessiter de recombinaison homologue.
Les chercheurs ont ciblé les séquences introniques en amont de l’exon 2 du gène Smn1 pour éviter les insertions et les délétions délétères, en incorporant un ADNc Smn1 optimisé par codon pour restaurer la production fonctionnelle de protéines SMN. Les capsides AAV-PHP.eB ont été utilisées pour leur efficacité de transduction supérieure, délivrant les constructions génétiques aux motoneurones et aux tissus périphériques.
Les résultats ont démontré des améliorations significatives chez les souris atteintes d’amyotrophie spinale traitées avec la stratégie Gene-DUET. Le double traitement a non seulement corrigé le défaut génétique, mais a également amélioré les niveaux de protéine SMN1, ce qui a entraîné une augmentation du poids corporel, une amélioration de la fonction motrice et une survie prolongée par rapport aux souris non traitées.
Les souris traitées ont notamment présenté des capacités motrices restaurées et une meilleure santé générale, le séquençage de l’ARN montrant une inversion des dysfonctionnements moléculaires induits par l’AMS dans la moelle épinière. L’approche Gene-DUET a surpassé la supplémentation en ADNc seule, offrant une voie prometteuse pour une thérapie durable et efficace de l’AMS.
La recherche a été menée par Fumiyuki Hatanaka et Juan Carlos Izpisua Belmonte à l’Institut Salk d’études biologiques et aux laboratoires Altos. Les résultats ont été publié aujourd’hui dans Nature Communications.
2024-07-24 13:09:11
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