2024-08-13 23:34:40
Introduction
La myélofibrose (MF), y compris les sous-entités myélofibrose primaire (PMF), myélofibrose préfibrotique (préPMF), myélofibrose post-thrombocytémie essentielle (post-ET MF) et myélofibrose post-polycythémie vraie (post-PV MF), est en général une maladie à haut risque, principalement en raison du risque de transformation leucémique chez environ 25 % des patients dans les 10 ans. [1]Malgré les progrès récents de la thérapie médicamenteuse (en particulier l’inhibition de la janus kinase (JAK)), la greffe allogénique de cellules souches (alloSCT) reste le seul traitement curatif avec une amélioration de la survie globale (OS) au cours des 20 dernières années, atteignant des taux de survie globale à 5 ans > 50 % [2‐4]Le défi consiste à identifier les bons candidats et le meilleur moment pour l’allogreffe et à définir des stratégies optimisées pour réaliser la procédure. Cet article donne un aperçu de ces questions clés dans le traitement des patients atteints de MF.
Méthodes
Cette revue est basée sur les lignes directrices Onkopedia des sociétés allemande/autrichienne/suisse d’hématologie et d’oncologie, de la Société européenne de transplantation de sang et de moelle osseuse (EBMT) et de l’European Leukemia Net (ELN), y compris une analyse de PubMed avec les mots-clés myélofibrose et greffe de cellules souches allogénique.
Sélection des patients pour l’alloSCT
Après le diagnostic de MF, la classification du risque de maladie imminente est cruciale. Les scores de risque établis pour la sous-entité MF concernée doivent être utilisés à cette fin. Pour la PMF et la pré-PMF, il s’agit du score Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS(-plus)) ou du Mutation-enhanced International Prognostic Scoring System Version2 (MIPSS-v2) [5‐7]. Cette dernière option doit être privilégiée, car au-delà de la cytogénétique, des paramètres génétiques moléculaires importants pour le pronostic sont également inclus. Par conséquent, en plus du caryogramme et des mutations motrices classiques, les mutations moléculaires à haut risque bien connues doivent être déterminées (Tableau 1). Grâce à ces informations, les patients atteints de MF peuvent être classés en différents groupes à risque. Cela ne doit pas seulement être fait au moment du diagnostic initial, mais également à plusieurs reprises au cours du suivi pour détecter une éventuelle progression. Pour les patients atteints de MF post-ET/PV, le score MYSEC (myélofibrose secondaire à PV et ET) a été établi [8].Tableau 1
Diagnostics recommandés de la moelle osseuse et de la génétique dans la myélofibrose
Sur la base de ces scores, la maladie peut ensuite être classée en quatre catégories de risque (faible/intermédiaire-1/intermédiaire-2/risque élevé) selon DIPSS-plus ou selon la classification à 5 niveaux selon MIPPS-v2 (risque très faible/faible/intermédiaire/élevé/très élevé). La survie globale (SG) à dix ans selon MIPPS-v2 varie de 86 à 3 % [7]En général, les groupes à faible risque sont initialement simplement surveillés (regarder et attendre stratégie) ou traités par thérapie médicamenteuse, en particulier par des inhibiteurs de JAK. En revanche, les patients à risque élevé ont en principe une indication pour une alloSCT (Fig. 1). Cette séparation est principalement basée sur une grande étude rétrospective publiée avant l’ère des inhibiteurs de JAK, incluant 443 patients issus de plusieurs registres, 188 traités par alloSCT et 255 par thérapie conventionnelle [3]. L’étude a montré que les patients présentant un risque DIPSS intermédiaire-2 ou un risque élevé bénéficiaient d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques en termes de survie globale, tandis que les patients à faible risque avaient un résultat moins bon après la transplantation. Pour les patients présentant un risque intermédiaire-1, le bénéfice en termes de survie globale n’était évident qu’après 15 à 20 ans. Par conséquent, les directives actuelles recommandent l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques en cas de risque intermédiaire-1 si des facteurs de risque individuels supplémentaires, tels que TP53 les mutations sont identifiées [9, 10].Fig. 1
Algorithme d’action après diagnostic de myélofibrose (MF)
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Indépendamment du statut de risque actuel, chaque patient nouvellement diagnostiqué d’une myélofibrose kystique et susceptible d’être éligible à une greffe de cellules souches allogéniques en raison de son âge et de ses comorbidités doit être orienté vers un centre de transplantation pour y être conseillé. Chez les patients sans indication claire de greffe à ce moment-là, nous pensons qu’il est raisonnable d’effectuer un typage HLA et un dépistage de la famille principale pour qu’un donneur potentiel soit préparé au cas d’une progression ultérieure de la maladie, ce qui pourrait alors définir l’indication d’une greffe de cellules souches allogéniques. Ces patients doivent être surveillés attentivement afin de ne pas manquer le moment opportun pour une nouvelle orientation vers le centre de transplantation une fois que la maladie a progressé.
Chez les patients pour lesquels une allogreffe de cellules souches est indiquée en fonction de leur score de risque individuel, une recherche immédiate de donneurs apparentés et non apparentés est indiquée. De plus, la probabilité particulière de survie après allogreffe de cellules souches doit être calculée à l’aide du système de notation de la transplantation de myélofibrose (MTSS) [11]. Outre les paramètres cliniques et moléculaires (âge, KPS, leucocytes, plaquettes, CARL/MPL/ASXL1), le score prend en compte le degré de correspondance HLA entre le patient et un donneur potentiel. Il en résulte un score à 4 niveaux pour la probabilité de survie globale à 5 ans, allant de 34 à 90 %. Par conséquent, les patients présentant un risque de maladie suggérant une indication pour une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques sont finalement considérés comme de bons candidats à la transplantation s’ils présentent un risque lié à la transplantation faible et intermédiaire selon le MTSS, tandis que la décision chez les patients présentant un risque MTSS élevé ou très élevé doit être individualisée (Fig. 1; [10, 11]). Étant donné que le MTSS n’inclut pas les comorbidités, il peut être utile d’utiliser en plus le score de risque général pour l’alloSCT (HCT-CI), d’autant plus qu’il s’est récemment avéré être un outil valable également pour le MF [12]. Une fois indiquée, l’allogreffe doit être planifiée et réalisée dès que possible. Comme indiqué ci-dessous, un traitement spécifique, notamment par ruxolitinib, peut être indiqué avant de procéder à l’allogreffe.
Réalisation d’une alloSCT
Les essais cliniques prospectifs sur le myélome multiple sont rares dans le contexte de l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Par conséquent, les recommandations sont essentiellement basées sur des analyses rétrospectives, des comparaisons indirectes et des avis d’experts. En plus des procédures générales de l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, trois questions principales sont particulièrement intéressantes lorsque l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est réalisée pour le myélome multiple : (1) le traitement avant l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques planifiée, (2) le type de donneur et (3) le régime de conditionnement.
Traitement avant l’allogreffe
Les symptômes constitutionnels et la splénomégalie symptomatique sont des problèmes cliniques pertinents dans le cas de MF dans le contexte de l’alloSCT, car ils sont associés à un taux plus élevé d’échec de greffe. Pour résoudre ce problème, le prétraitement avec l’inhibiteur de JAK ruxolitinib avant l’alloSCT est devenu une norme établie. Deux études prospectives de phase 2 à un seul bras ont montré que le ruxolitinib peut réduire la taille de la rate et les symptômes constitutionnels avant l’alloSCT avec de bons résultats de prise de greffe et après la transplantation [13, 14]. Dans une grande étude EBMT, la prise de greffe était supérieure chez les patients qui répondaient au ruxolitinib avant l’alloSCT par rapport aux non-répondeurs ou aux patients ne recevant pas de ruxolitinib. La survie sans événement à deux ans était supérieure après le prétraitement au ruxolitinib, tandis que la survie globale était similaire [15]L’utilisation d’inhibiteurs de JAK de deuxième génération (par exemple, le fedratinib ou le momelotinib) avant l’alloSCT n’est pas encore étayée par des données à grande échelle, mais peut représenter une option en cas d’échec du ruxolitinib [16]Les patients présentant une splénomégalie persistante après un traitement par inhibiteurs de JAK peuvent bénéficier d’une splénectomie ou d’une irradiation splénique en ce qui concerne la réduction du risque d’échec du greffon et de récidive. Cependant, la pertinence de ces procédures pour le résultat final a été débattue. La splénectomie en particulier est associée au risque de la procédure elle-même, tandis que l’irradiation splénique peut être associée à une hématotoxicité et à une efficacité limitée. Par conséquent, les deux procédures doivent être évaluées et pondérées en fonction de l’expérience locale et des conditions individuelles des patients [16, 17]Le traitement des patients atteints de phase blastique/sAML avant l’alloSCT est une condition difficile qui est abordée ailleurs [10].
Sélection des donateurs
Plus encore que dans d’autres maladies, la disponibilité d’un donneur HLA compatible ou d’un donneur non apparenté joue un rôle majeur dans la MF, car la transplantation d’un donneur HLA incompatible a été associée à un résultat inférieur. Cela avait été décrit précédemment, mais a été confirmé récemment dans le cadre de la création du MTSS [11, 18]La transplantation de sang de cordon ombilical a été associée à un taux élevé d’échec de greffe et n’est pas systématiquement recommandée. [19]L’utilisation de plus en plus répandue de la greffe de cellules souches haplo-identique (haplo) a également atteint les myélomes fœtaux. L’amélioration des résultats en termes d’OS suggère que la greffe de cellules souches haplo-identique pourrait être une option en l’absence de donneur compatible [20, 21].
Conditionnement
Selon les définitions de l’EBMT, le régime de conditionnement à intensité réduite (RIC) peut être distingué des protocoles myéloablatifs standard (MAC) [22]. Dans le MF, deux grandes études de registre ont montré une survie globale comparable après des transplantations RIC et MAC (OS à 5 ans 51 % contre 53 %, et 54 contre 49 %, respectivement) [23, 24]. Dans une analyse récente, le MAC n’était même pas bénéfique chez les patients atteints d’une maladie à haut risque génétiquement définie [25]. Néanmoins, le MAC pourrait être une option pour les patients plus jeunes et en bonne forme physique, car la survie sans GvHD et sans rechute était significativement supérieure pour le MAC par rapport au RIC et au KPS > 80 % ou à l’âge 23]. Les deux protocoles RIC les plus fréquemment utilisés comprennent fludarabine/busulfan et fludarabine/melphalan. La survie globale n’était pas différente entre ces deux protocoles (SG à 7 ans 59 % contre 52 %), tandis que l’incidence des rechutes était plus élevée et la GvHD était plus faible avec fludarabine/busulfan dans une analyse EBMT rétrospective [26]. Dans une autre étude, la fludarabine/busulfan a conduit à une survie significativement supérieure à celle de la fludarabine/melphalan [27]. Récemment, d’autres approches telles que l’utilisation de fludarabine/tréosulfan ou l’ajout d’une faible dose d’irradiation corporelle totale ou de thiotépa à la fludarabine/busulfan ont été publiées, montrant une amélioration supplémentaire de l’alloSCT pour le MF [28‐30].
Suivi après alloSCT
La prise en charge des patients après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques pour myélome multiple suit les principes standards. La surveillance moléculaire, en particulier la JAK 2, est un outil utile pour l’identification précoce d’une rechute naissante.
Conclusion
Malgré l’amélioration du traitement médicamenteux, la greffe de cellules souches (alloSCT) reste le seul traitement curatif de la myélofibrose (MF) et doit être proposée aux patients à haut risque, avec une probabilité de survie estimée acceptable après alloSCT. Des scores validés sont disponibles pour calculer à la fois le risque de maladie et de transplantation au moment du diagnostic et au cours de la maladie. Il est difficile d’identifier le meilleur moment pour l’alloSCT. Par conséquent, il faut proposer aux patients d’être présentés à un centre de transplantation expérimenté après le diagnostic. Les patients initialement non sélectionnés pour l’alloSCT en raison de leur statut à faible risque doivent être étroitement surveillés pour détecter la progression. Les patients sélectionnés pour l’alloSCT doivent recevoir du ruxolitinib pour réduire les symptômes constitutionnels et le volume de la rate avant l’alloSCT. Pour la mise en œuvre de l’alloSCT, un donneur HLA compatible et un régime de conditionnement d’intensité réduite (RIC) (exception : patients jeunes et en forme) sont préférés.
Message à retenir
L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (SCT) est la seule option thérapeutique curative. Par conséquent, une évaluation des risques doit être effectuée au moment du diagnostic et tout au long de l’évolution de la maladie afin de proposer l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (SCT) aux patients éligibles au moment optimal.
Note de l’éditeur
Springer Nature reste neutre à l’égard des revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.
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