Alzheimer, après les anticorps viennent les petites molécules

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Les thérapies les plus répandues aujourd’hui pour traiter les maladies neurodégénératives, à commencer par la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson, se concentrent sur le contrôle des symptômes. Une approche plus récente et très intéressante se concentre plutôt sur le traitement des causes déclenchantes, dues à l’accumulation aberrante de protéines, en les identifiant comme cibles pour ralentir la détérioration motrice et cognitive. En suivant cette voie, grâce également à l’intelligence artificielle et au deep learning, des options thérapeutiques bien plus efficaces que celles actuelles pourraient arriver sur le marché dans les dix ou vingt prochaines années.

« Entre les États-Unis et d’autres pays comme le Japon, la Chine et le Royaume-Uni, trois thérapies différentes contre la maladie d’Alzheimer basées sur des anticorps monoclonaux sont déjà approuvées (donanemab, lécanemab et aducanumab, ndlr) et qui ont toutes la même cible pharmacologique, à savoir les agrégations de protéines dysfonctionnelles appelées plaques amyloïdes, dont les accumulations dans le cerveau sont la particularité de la maladie”, explique Michele Vendruscolo, professeur de biophysique à l’Université de Cambridge, au Royaume-Uni.

« Ces médicaments, qui ne sont pas encore autorisés en Europe, ont pour l’instant une efficacité modeste : outre les problèmes de sécurité liés aux effets indésirables, ils ne sont pas évolutifs pour des traitements de masse, ils ne constituent donc pas une option thérapeutique adaptée pour répondre à une problématique de une santé mondiale d’une telle ampleur. Les preuves scientifiques nous poussent cependant à rechercher de nouvelles solutions ayant moins d’effets secondaires et adaptées à une personnalisation à grande échelle. «L’approche de recherche sur laquelle nous travaillons part du mécanisme d’action des thérapies par anticorps, dans le but de trouver de meilleures options sous forme de petites molécules», précise Vendruscolo. En fait, la communauté scientifique les appelle petites molécules. « Compte tenu de l’augmentation des possibilités d’identification de composés efficaces grâce au calcul et à l’IA, il est probable que dans 5 ou 10 ans, il y aura des médicaments capables de ralentir considérablement – ​​voire de bloquer complètement, et en principe même d’inverser – les progrès. de la maladie, et les thérapies à base d’anticorps resteront probablement indiquées uniquement pour les patients dans un état de maladie plus avancé».

Avec l’IA, les coûts de test des molécules candidates sont passés de millions à plusieurs milliers d’euros, et la vitesse a également augmenté de deux à trois ordres de grandeur. De plus, les instruments de laboratoire disponibles permettent d’effectuer des analyses plus détaillées du cerveau et d’autres organes, fournissant des informations utiles sur les mécanismes de la maladie et des idées sur les domaines de recherche à privilégier.

Dans un contexte de population de plus en plus âgée, l’étude de la maladie d’Alzheimer n’est pas seulement un enjeu de santé mais aussi un enjeu économique et de durabilité des systèmes de santé. Il reste encore de nombreux aspects à étudier : depuis les causes qui déterminent les processus pathologiques, y compris le déclin moteur et cognitif, jusqu’aux éléments qui peuvent ralentir le processus dégénératif. « À l’image des autres grands défis scientifiques de notre époque, du climat à la transition énergétique, la maladie d’Alzheimer est également devenue une problématique complexe : à la fois multidisciplinaire – à l’intersection de la chimie, de la physique computationnelle, de la biologie cellulaire et de la médecine – et multisectorielle, nécessitant le soutien des gouvernements. et institutions, publiques et privées”, précise le professeur, aujourd’hui spécialiste des mécanismes moléculaires du repliement des protéines et des altérations associées, avec une carrière qui a débuté à Sissa de Trieste en tant que physicien des matériaux. « Même d’un point de vue géographique, la recherche est un exercice collectif à l’échelle mondiale : l’Europe et les États-Unis sont alignés sur la direction à suivre, même si de notre côté de l’Atlantique il y a moins d’initiative en matière d’investissements ». Le 28e congrès national de la Société Chimique Italienne (Sci 2024), dont Vendruscolo était le protagoniste la semaine dernière à Milan, a été l’occasion d’examiner les développements de la recherche, de la cinétique moléculaire à la pratique clinique. «Le simple changement de mode d’administration d’un médicament a un impact décisif sur l’évolutivité: le traitement de la maladie d’Alzheimer avec des anticorps implique des injections hebdomadaires à l’hôpital, alors qu’avec de petites molécules, un comprimé par jour à domicile suffirait», poursuit le professeur. Une révolution à nos portes, alors ? «Je m’attends à ce que la vitesse de l’innovation soit similaire à celle qui s’est produite pour le cancer : la première thérapie est arrivée dans les années 70, puis, au cours d’un demi-siècle, l’efficacité et l’accessibilité des traitements ont énormément augmenté. De même, il faudra quelques décennies pour que la nouvelle génération de thérapies contre la démence atteigne une maturité comparable à l’état actuel de l’art en oncologie. » Et d’ici là, les progrès réalisés sur la maladie d’Alzheimer pourraient être utiles au traitement d’autres affections, à commencer par la maladie de Parkinson, qui ne dispose pas aujourd’hui de thérapies spécifiques capables de ralentir l’évolution de la maladie.