2024-09-04 07:09:16
Les inhibiteurs de CDK4/6, déjà approuvés par la FDA pour le traitement d’autres formes de cancer, semblent prometteurs dans le traitement d’un sous-type de gliome pédiatrique de haut grade, selon une nouvelle étude du Dana-Farber Cancer Institute et de l’Institute of Cancer Research de Londres. Le traitement d’un patient présentant une deuxième rechute de ce sous-type de gliome et n’ayant pas d’autres options thérapeutiques a permis une survie sans progression de la maladie pendant 18 mois.
« Nous commençons enfin à voir apparaître des thérapies plus ciblées pour différentes formes de cancer du cerveau », déclare l’auteure principale Mariella Filbin, docteure en médecine, codirectrice du Brain Tumor Center of Excellence au Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center et directrice de recherche du programme de neuro-oncologie pédiatrique au Dana-Farber. « Nos patients ont vraiment besoin de ces nouvelles options thérapeutiques. »
L’étude est publiée dans Cellule cancéreuse.
Un sous-type de gliome de haut grade, appelé gliome hémisphérique diffus mutant H3G34R/V (DHG-H3G34), apparaît généralement pendant l’adolescence et représente environ 30 % des gliomes de haut grade chez l’enfant. Avant cette recherche, on pensait que ces cancers provenaient des cellules gliales, qui fournissent un échafaudage aux neurones transmettant les signaux dans le cerveau.
De manière surprenante, Filbin et son équipe ont découvert que les cellules tumorales ressemblaient davantage aux neurones. L’équipe a fait cette découverte en utilisant le séquençage multiomique de cellules individuelles, c’est-à-dire l’analyse des gènes et des protéines actifs dans des cellules individuelles d’échantillons tumoraux.
« Une fois que nous savons avec quels types de cellules nous travaillons, nous pouvons commencer à étudier les vulnérabilités thérapeutiques », explique Filbin.
Pour découvrir ces vulnérabilités, le laboratoire de Filbin a lancé un criblage CRISPR sur ces cellules tumorales de type neuronal. Le criblage désactive les gènes un par un dans tout le génome humain pour déterminer si l’un de ses 20 000 gènes est essentiel à la survie des cellules. Ils ont découvert plusieurs vulnérabilités, dont beaucoup sont spécifiques aux cellules cancéreuses de type neuronal. Cependant, la plupart de ces gènes ne peuvent pas encore être ciblés par des médicaments connus.
Les résultats de l’analyse ont également mis en évidence la vulnérabilité clé du gène CDK6. CDK6 est un gène qui régule le cycle de division cellulaire et joue un rôle important dans les décisions relatives au destin cellulaire lors de la différenciation des cellules. Plusieurs inhibiteurs CDK4/6 sont déjà approuvés pour le traitement d’autres cancers tels que le cancer du sein.
Peu de temps après avoir terminé le dépistage, Filbin a appris que le laboratoire du co-auteur principal Chris Jones, Ph. D., à l’Institut de recherche sur le cancer de Londres, avait effectué un dépistage CRISPR similaire avec des résultats similaires. « Nous avons uni nos forces et combiné nos données », explique Filbin.
L’étape suivante a consisté à tester les inhibiteurs CDK4/6 sur des modèles tumoraux dérivés de patients. Il n’existe pas de bases de données publiques sur cette forme rare de cancer du cerveau, donc tous les échantillons testés provenaient de patients qui avaient été traités au Boston Children’s Hospital et dans des hôpitaux de Vienne, Londres, Rome, Hambourg et Munich.
L’équipe a d’abord confirmé que trois inhibiteurs de CDK4/6, le ribociclib, le palbociclib et l’abémaciclib, pouvaient traverser la barrière hémato-encéphalique. Le ribociclib présentait cependant plusieurs avantages, notamment une meilleure tolérance à des concentrations plus élevées et une plus grande spécificité pour CDK6. Dans les modèles murins avec des xénogreffes dérivées de patients, le traitement par ribociclib a ralenti la croissance tumorale et prolongé la survie.
Lorsque le co-auteur Fernando Carseller, docteur en médecine et directeur de l’hôpital Royal Marsden, a eu connaissance de ces travaux, il a contacté Filbin. Il avait un patient de treize ans dont le cancer avait rechuté deux fois. Il n’y avait plus d’options thérapeutiques disponibles. Le ribociclib avait été testé dans le cadre d’essais cliniques sur des enfants par le passé, de sorte que l’équipe disposait des données de dosage et de sécurité nécessaires pour administrer le médicament en toute sécurité.
Grâce au traitement au ribociclib, le cancer du patient a cessé de progresser pendant 18 mois. Filbin et Karen Wright, MD, MS, clinicienne-chercheuse au Brain Tumor Center du Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center, travaillent désormais avec le Connect Consortium, le réseau collaboratif pour les essais cliniques en neuro-oncologie, pour lancer un essai clinique mondial du ribociclib chez les patients atteints de ce sous-type de gliome de haut grade avant que tout autre traitement ne soit administré.
« Nous voulons voir comment fonctionne la monothérapie avant qu’une rechute ne se produise », explique Filbin.
Le traitement ne suffira toutefois pas à guérir la maladie. Les chercheurs ont découvert que l’inhibition de CDK6 ne tue pas toujours les cellules cancéreuses. Elle provoque parfois une pause dans le cycle cellulaire qui permet aux cellules de continuer à se différencier en neurones, mais pas en neurones de qualité.
« Ce sont des neurones bancals, et ce sont toujours des cellules cancéreuses », explique Filbin, qui se concentre désormais sur la recherche de médicaments supplémentaires qui pourraient être combinés au ribociclib pour traiter le cancer plus efficacement.
« Nous sommes à une époque où nous commençons à constater des effets positifs avec un seul médicament », explique Filbin. « Comme pour la leucémie il y a quelques décennies, où un seul médicament n’avait que peu d’effet, nous avons commencé à associer plusieurs médicaments, et nous avons maintenant un taux de guérison très élevé chez les enfants atteints de leucémie, c’est ce que nous espérons. »
Source:
Institut du cancer Dana-Farber
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