Dépourvues de nutriments et limitées en oxygène, les leptoméninges – les membranes remplies de liquide céphalo-rachidien recouvrant le cerveau et la moelle épinière – sont un terrain vague, ce qui rend difficile la survie des cellules étrangères, telles que les cellules cancéreuses. Malgré cet environnement hostile, les cellules cancéreuses parviennent à y parvenir et à s’y établir chez cinq à dix pour cent des patients atteints de tumeurs solides. Les patients présentant des métastases leptoméningées ont actuellement une espérance de vie inférieure à six mois.
Dans une nouvelle étude sur la souris publiée dans Scienceles chercheurs ont découvert que les cellules cancéreuses du sein peuvent atteindre les leptoméninges via la moelle osseuse (1). Leur modèle suggère que les cellules cancéreuses rampent le long du vaisseaux sanguins qui relient la moelle osseuse aux leptoméninges, sans entrer dans la circulation sanguine. Une fois sur place, les cellules cancéreuses incitent les macrophages des leptoméninges à sécréter une molécule qui les aide à prospérer dans ce territoire difficile. Si des recherches plus approfondies montrent que les cellules cancéreuses se propagent également de cette façon chez l’homme, cibler cette molécule sécrétée par les macrophages pourrait offrir de l’espoir aux patients présentant des métastases leptoméningées.
Les chercheurs en cancérologie de l’Université Duke, Dorothy Sipkins (à gauche) et Danhui Ma (à droite), ainsi que leurs collègues, ont proposé une nouvelle voie permettant aux cellules cancéreuses du sein de migrer vers les leptoméninges du cerveau en métastasant d’abord dans la moelle osseuse.
Crédit : Eamon Queeney
Les métastases peuvent parfois provenir d’un autre site métastatique, pas seulement de la tumeur primaire, a déclaré Jan Remsikun immunologiste du cancer au Centre de biologie du cancer VIB-KU Leuven qui n’a pas participé à ces travaux. Pourtant, les études modélisent souvent les métastases en utilisant une approche linéaire, ajoutent-ils. “Donc, ce qui est vraiment étonnant dans cet article, c’est que [the team] trouvé un moyen de modéliser cette trajectoire inhabituelle.
Les cellules cancéreuses du sein métastasant dans les leptoméninges étaient un candidat potentiel. D’une part, l’os est un site courant de propagation métastatique du cancer du sein. De plus, les résultats d’une Étude d’autopsie de 1983 ont déjà suggéré que l’os vertébral et ses environs pourraient constituer un site intermédiaire dans le trajet allant du sein au cerveau (4). “C’est l’une des choses qui m’est vraiment venue à l’esprit”, a déclaré Sipkins.
L’équipe de Sipkins a étudié si les cellules cancéreuses du sein migrent vers les leptoméninges via l’os, principalement dans deux modèles murins de cancer du sein, dans lesquels la tumeur se propage à la moelle osseuse et aux leptoméninges. Les résultats de plusieurs expériences et analyses de tissus ont confirmé les soupçons de Sipkins.
“L’une des expériences vraiment cool de vous prendre en action [was] le nettoyage optique du crâne intact après l’avoir retiré du cerveau », a expliqué Sipkins. Dans cette configuration, l’équipe a greffé la tumeur du sein chez les souris et les a sacrifiées trois jours plus tard – le moment auquel les cellules tumorales arrivent pour la première fois aux leptoméninges. Avant de sacrifier les souris, les chercheurs ont injecté des reporters fluorescents qui ont coloré la moelle osseuse, les vaisseaux sanguins et les cellules cancéreuses du sein. Lorsqu’ils ont visualisé les tissus, ils ont vu des cellules cancéreuses ancrées le long de la surface externe des vaisseaux reliant la moelle osseuse et les leptoméninges.
Dans leurs travaux antérieurs sur les métastases leptoméningées dans la leucémie, l’équipe de Sipkins a découvert que les cellules cancéreuses naviguent dans ce couloir en exprimant l’intégrine a6, une protéine d’adhésion cellulaire qui se lie à la molécule de matrice extracellulaire laminine sur les vaisseaux. Cellules progénitrices neurales utilisent un mécanisme similaire, exprimant l’intégrine a6 pour se frayer un chemin sur les surfaces riches en laminine au cours du développement cérébral (5). Dans cette étude, les chercheurs ont découvert que les cellules cancéreuses du sein exploitaient cette même tactique pour atteindre leur cible. Les souris greffées avec des cellules cancéreuses du sein dépourvues de l’intégrine a6 ont présenté une propagation tumorale considérablement réduite aux leptoméninges et ont vécu plus longtemps.
Les neurones sont évidemment magnifiquement adaptés au microenvironnement du système nerveux central, et donc, si vous voulez vous frayer un chemin dans ce microenvironnement totalement nouveau, pourquoi ne pas apprendre des cellules, peut-être coopter les voies que doivent suivre les cellules qui réussissent. survivre dans cet environnement.
– Dorothy Sipkins, Université Duke
Si l’intégrine a6 aide les cellules cancéreuses à atteindre les leptoméninges, elle n’assure pas leur survie une fois là-bas. Sipkins et ses collègues ont comparé l’expression génique de deux lignées cellulaires exprimant l’intégrine a6 – la première provenant de l’un des modèles de souris, qui a métastasé dans les leptoméninges, et une autre qui n’a pas réussi à proliférer dans ce site. Ils ont découvert que les cellules performantes exprimaient des niveaux plus élevés de molécule d’adhésion des cellules neurales (NCAM). Dans des scénarios de stress, les neurones expriment NCAM pour inciter les macrophages à sécréter le facteur neurotrophique glial dérivé de la neurotrophine prosurvival (GDNF) (6). Le GDNF aide les neurones à résister à l’apoptose dans des situations de privation d’oxygène et de nutriments, comme lors d’un accident vasculaire cérébral.
Sipkins et ses collègues ont découvert que les macrophages proches des cellules cancéreuses des leptoméninges sécrétaient effectivement du GDNF. De plus, lorsque l’équipe a bloqué le GDNF avec des anticorps, les souris ont mis plus de temps à développer une maladie leptoméningée et ont survécu plus longtemps.
Une fois de plus, les cellules cancéreuses semblaient adopter une stratégie neuronale pour prospérer dans cet environnement. «Quand à Rome…», a déclaré Sipkins. “Les neurones sont évidemment magnifiquement adaptés au microenvironnement du système nerveux central, et donc, si vous voulez vous frayer un chemin dans ce microenvironnement totalement nouveau, pourquoi ne pas apprendre des cellules, peut-être coopter les voies que les cellules qui réussissent ont survivre dans cet environnement.
Les analyses de biopsies humaines de patientes atteintes d’un cancer du sein ont révélé que les tumeurs métastatiques leptoméningées exprimaient des taux d’intégrine a6 significativement plus élevés que les tumeurs primaires, les métastases de la moelle osseuse et les tissus provenant d’une autre forme de métastase cérébrale.
Cependant, Remsik a déclaré qu’un essai portant sur ces biomarqueurs était nécessaire pour comprendre les implications pour les humains. Par exemple, si l’intégrine a6 s’avère importante pour le développement des métastases leptoméningées, les chercheurs et les cliniciens pourraient potentiellement trouver des moyens de l’inhiber. Dans l’ensemble, Remsik a souligné la nécessité de disposer de davantage de données humaines sur ces voies « parce que nous devons savoir ce qui se passe ». [cancer types] se concentrer sur la question de savoir si cela sera une approche clinique réalisable.
Sipkins espère que les recherches de son équipe mèneront à de nouvelles façons de traiter le cancer qui s’est propagé au cerveau. “Le traitement des métastases leptoméningées n’a pas vraiment changé depuis de nombreuses années”, a-t-elle noté. “Identifier davantage de nouvelles cibles pour des thérapies spécifiques… pourrait améliorer nos soins à ces patients.”
Références
- Whiteley, AE et autres. Le cancer du sein exploite les voies de signalisation neuronale pour les métastases os-méninges. Science 384eadh5548 (2024).
- Yao, H. et autres. La leucémie détourne un mécanisme neuronal pour envahir le système nerveux central. Nature 56055-60 (2018).
- Hérisson, F. et autres. Des canaux vasculaires directs relient la moelle osseuse du crâne et la surface du cerveau, permettant la migration des cellules myéloïdes. Nat Neurosci 211209-1217 (2018).
- Kokkoris, AE Carcinose leptoméningée : Comment le cancer atteint-il la pie-arachnoïde ? Cancer 51154-60 (1983).
- Flanagan, Louisiane et autres. Régulation des cellules précurseurs neurales humaines par la laminine et les intégrines. J Neurosci Res 83845-56 (2006).
- Sariola, H. et Saarma, M. Nouvelles fonctions et voies de signalisation pour le GDNF. J Cell Sci 1163855-62 (2003).
#Les #tumeurs #sein #peuvent #imiter #les #neurones #pour #envahir #cerveau
