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Des chercheurs du Baylor College of Medicine et d’institutions collaboratrices ont découvert un mécanisme qui entraîne le déclin à long terme de la réponse immunitaire observé après le traitement réussi de la tuberculose (TB). Leurs conclusions, publiées dans le Actes de l’Académie nationale des sciencessuggèrent une nouvelle façon potentielle de restaurer la réactivité immunitaire et de réduire le risque de mortalité après des infections graves.
« La septicémie et la tuberculose sont associées à une perte des réponses immunitaires protectrices et à une mortalité accrue après un traitement réussi », a déclaré Dr Andrew DiNardoauteur correspondant et professeur agrégé dans la section de maladies infectieuses et la division de santé pédiatrique mondiale et santé des immigrants au Baylor College of Medicine et au Texas Children’s Hospital. « Dans la présente étude, nous avons étudié ce qui intervenait dans la perturbation de la fonction immunitaire après des infections graves. »
Les chercheurs savaient que les infections graves et chroniques chez les humains et les animaux entraînaient des changements épigénétiques persistants et durables. Ces changements font référence à des altérations des marquages chimiques sur l’ADN qui indiquent aux cellules du corps quels gènes activer ou désactiver.
Par exemple, la tuberculose atténue la réactivité immunitaire en ajoutant des marqueurs chimiques méthyliques supplémentaires (méthylation de l’ADN) à certains gènes impliqués dans les réponses immunitaires. Cela entraîne à son tour une diminution de la production de protéines médiatrices de la défense immunitaire et une susceptibilité accrue aux infections. Cependant, les mécanismes induisant des changements épigénétiques dans les infections n’étaient pas clairs.
Des études antérieures ont identifié le cycle de l’acide tricarboxylique (TCA), un élément clé du métabolisme cellulaire, comme un moteur métabolique du paysage épigénétique du cancer. DiNardo et ses collègues voulaient voir si le TCA régulait également l’épigénétique, en particulier la méthylation de l’ADN, après une tolérance immunitaire induite par une infection.
L’équipe a rapporté que les cellules immunitaires humaines traitées en laboratoire avec du lipopolysaccharide bactérien, un produit bactérien, et Mycobactérie tuberculoseles bactéries responsables de la tuberculose sont devenues immunotolérantes. Ils ont également constaté que les patients diagnostiqués à la fois avec un sepsis et une tuberculose présentaient une activation accrue du TCA, ce qui est en corrélation avec la méthylation de l’ADN. Lorsque les patients tuberculeux ont reçu le traitement standard et les antibiotiques, ainsi que l’évérolimus, un inhibiteur de l’activation du TCA, les modifications dommageables de la méthylation de leur ADN ont été réduites, ce qui suggère que cela peut aider à restaurer le système immunitaire après des infections graves.
« La tuberculose est une maladie intéressante. Au moment où une personne est diagnostiquée, elle présente des symptômes depuis plus de trois mois. En ajoutant l’évérolimus au traitement antibiotique standard contre la tuberculose, le nombre de marques nuisibles de méthylation de l’ADN est réduit six mois après le début du processus pathologique. Il est prometteur que nous puissions induire une guérison épigénétique », a déclaré DiNardo.
“Ce que nous avons découvert va conduire à un changement de paradigme”, a déclaré Dr Cristian Coarfaco-auteur et professeur agrégé de biologie moléculaire et cellulaire à Baylor. « Nos approches ne se limitent pas à la tuberculose. Les preuves dont nous disposons et sur lesquelles nous essayons de nous appuyer suggèrent que ces stratégies pourraient jouer un rôle dans d’autres maladies infectieuses.
La prochaine étape pour les chercheurs consiste à identifier les marques épigénétiques post-TB qui entraînent une morbidité et une mortalité accrues. À partir de là, ils aimeraient déterminer quelles personnes bénéficieraient le plus d’une thérapie dirigée par l’hôte capable de guérir les cicatrices épigénétiques.
Référence: Abhimanyu, Longlax SC, Nishiguchi T et al. Le métabolisme du TCA régule l’hyperméthylation de l’ADN dans le LPS et Mycobactérie tuberculose –tolérance immunitaire induite. Proc Natl Acad Sci États-Unis. 2024;121(41):e2404841121. est ce que je: 10.1073/pnas.2404841121
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