voici ce qui a été récompensé (explication simple)

Dans chaque cellule du corps humain, il existe un « kit » complet et universel : le même ensemble de gènes, le même ensemble d’instructions. Mais la machine parfaite de notre organisme est un « creuset » de différents types de cellules, des cellules musculaires aux cellules nerveuses, aux caractéristiques très différentes. Comment est-ce possible ? Magie de la régulation génique, qui permet à chaque cellule de sélectionner pour elle-même uniquement les instructions pertinentes parmi toutes celles stockées dans les chromosomes. Les directeurs de ce processus sont les minuscules molécules protagonistes du prix Nobel de médecine 2024 : les microARN (miARN), sortes de « surligneurs » qui, dans le « manuel d’instructions » des cellules, aident à mettre en évidence les étapes qui comptent et contribuent à assurer que seul le bon ensemble de gènes est actif dans chaque type de cellule.

Victor Ambros et Gary Ruvkun, les lauréats de cette année, s’intéressaient précisément à cela : comment différents types de cellules se développent. Et ils ont découvert les microARN, une nouvelle classe de molécules d’ARN qui jouent un rôle crucial dans la régulation des gènes. “Leur découverte révolutionnaire a révélé un tout nouveau principe de régulation génique qui s’est avéré essentiel pour les organismes multicellulaires, y compris l’homme”, expliquent les experts qui ont décidé de leur décerner la reconnaissance la plus convoitée du monde scientifique.

On sait désormais que le génome humain code pour plus d’un millier de microARN. Leur découverte surprenante a révélé une toute nouvelle dimension, et les miARN s’avèrent être d’une importance fondamentale dans le développement et le fonctionnement des organismes.

Ainsi, les cellules contrôlent l’activité des gènes

Le prix Nobel de cette année se concentre donc sur la découverte d’un mécanisme de régulation vital utilisé dans les cellules pour contrôler l’activité des gènes. L’information génétique circule de l’ADN vers l’ARN messager (ARNm), via un processus appelé transcription, puis vers la machinerie cellulaire pour produire des protéines. Là, les ARNm sont traduits afin que les protéines soient produites selon les instructions génétiques stockées dans l’ADN. Depuis le milieu du XXe siècle, des découvertes scientifiques cruciales ont expliqué le fonctionnement de ces processus. Processus qui permettent à différentes cellules d’exprimer des ensembles uniques de protéines et aux cellules musculaires, intestinales, nerveuses, etc. de remplir leurs fonctions spécialisées.

De plus, l’activité des gènes doit être continuellement affinée pour adapter les fonctions cellulaires aux conditions changeantes de notre corps et de l’environnement. Si la régulation génétique se détériore, cela peut entraîner des maladies graves telles que le cancer, le diabète ou l’auto-immunité. Dans les années 1960, il a été démontré que des protéines spécialisées, appelées facteurs de transcription, peuvent se lier à des régions spécifiques de l’ADN et contrôler le flux d’informations génétiques en déterminant quels ARN messagers sont produits. Depuis, des milliers de facteurs de transcription ont été identifiés et on a longtemps cru que les principes fondamentaux de la régulation génique avaient été résolus. Cependant, en 1993, les nouveaux lauréats du prix Nobel Ambros et Ruvkun ont publié des résultats inattendus décrivant un nouveau niveau de régulation génétique, qui s’est avéré très significatif et conservé tout au long de l’évolution.

L’observation fondamentale d’un ver

Le complice de leur découverte était un petit ver, qui a toujours été précieux pour la recherche, C. elegans. À la fin des années 1980, Ambros et Ruvkun, stagiaires postdoctoraux dans le laboratoire d’un autre prix Nobel, Robert Horvitz (récompensé en 2002), ont pointé leurs microscopes sur ce ver rond d’un millimètre de long qui, malgré sa petite taille, possède de nombreux types de cellules spécialisées également présentes chez les animaux plus grands et plus complexes. Ambros et Ruvkun se sont intéressés aux gènes qui contrôlent le moment de l’activation de différents programmes génétiques, garantissant ainsi que différents types de cellules se développent au bon moment. Leurs études se sont concentrées sur deux souches mutantes de vers, lin-4 et lin-14, qui présentaient des défauts dans ce timing d’activation. Ambros avait précédemment montré que le gène lin-4 semblait être un régulateur négatif du gène lin-14. Cependant, on ne savait pas comment l’activité du lin-14 était bloquée. Avec Ruvkun, il affronta ces mystères. Ambros a analysé le mutant lin-4 dans son laboratoire fondé à l’Université Harvard. C’est là qu’une découverte inattendue a eu lieu : le gène lin-4 a produit une molécule d’ARN inhabituellement courte qui n’avait aucun code pour la production de protéines. Ces résultats suggèrent que ce petit ARN de lin-4 était responsable de l’inhibition de lin-14.

La découverte du micro ARN

Mais comment s’est déroulé ce processus ? C’est Ruvkun qui a mis l’autre pièce du puzzle. En étudiant la régulation du gène lin-14 dans son laboratoire du Massachusetts General Hospital et de la Harvard Medical School, il a démontré que ce n’est pas la production d’ARN messager à partir du lin-14 qui est inhibée par le lin-4. La régulation semble se produire à un stade ultérieur du processus d’expression génique, par l’arrêt de la production de protéines. C’est en comparant leurs résultats que les 2 chercheurs ont eu l’intuition. Leurs expériences ultérieures ont donc permis de démontrer que le miARN lin-4 désactivait le lin-14 en se liant à des séquences complémentaires dans son ARNm, bloquant ainsi la production de la protéine lin-14. Un nouveau principe de régulation génique a été découvert, médié par un type d’ARN jusqu’alors inconnu, le microARN. Les résultats ont été publiés en 1993 dans 2 articles de la revue « Cell », accueillis – comme le rappelle la note du prix Nobel – par un silence « presque assourdissant » de la part de la communauté scientifique.

La perception a changé en 2000 lorsque le groupe de recherche de Ruvkun a publié la découverte d’un autre microARN, codé par le gène let-7, hautement conservé et présent dans tout le règne animal. L’article a suscité un grand intérêt et au cours des années suivantes, des centaines de microARN différents ont été identifiés. Nous savons aujourd’hui que la régulation des gènes par les miARN est universelle parmi les organismes multicellulaires.. Outre la cartographie de nouveaux microARN, des expériences menées par plusieurs groupes de recherche ont clarifié les mécanismes par lesquels ils sont produits et délivrés à des séquences cibles complémentaires dans les ARN messagers régulés. La liaison des microARN conduit à l’inhibition de la synthèse protéique ou à la dégradation des ARNm. Petite curiosité : un seul microARN peut réguler l’expression de nombreux gènes différents et, à l’inverse, un seul gène peut être régulé par plusieurs microARN, coordonnant et perfectionnant ainsi des réseaux entiers de gènes.

La machinerie cellulaire destinée à produire des miARN fonctionnels est également utilisée pour produire d’autres petites molécules d’ARN chez les plantes et les animaux, par exemple comme moyen de protéger les plantes contre les infections virales. La régulation des gènes via les microARN, révélée pour la première fois par Ambros et Ruvkun, est en place depuis des centaines de millions d’années. Ce mécanisme a permis l’évolution d’organismes de plus en plus complexes. Aujourd’hui, nous savons grâce à la recherche génétique que les cellules et les tissus ne se développent pas normalement sans microARN. Une régulation anormale via miRna peut contribuer au cancer et des mutations ont été trouvées dans les gènes qui codent pour les microARN chez l’homme et provoquent des affections telles qu’une perte auditive congénitale, des troubles oculaires et squelettiques. Des mutations dans l’une des protéines nécessaires à la production de miRna conduisent au syndrome Dicer1, une maladie rare et grave liée au cancer de divers organes et tissus. “La découverte fondamentale d’Ambros et de Ruvkun chez le petit ver C. elegans était inattendue – concluent les experts de l’Assemblée Nobel du Karolinska Institutet – et a révélé une nouvelle dimension dans la régulation génétique, essentielle pour toutes les formes de vie complexes”.